细胞凋亡（Apotosis）

    细胞凋亡是发现最早，研究最透彻，也是最经典的程序性死亡过程。“Apotosis”一词首先由科学家Kerr在一篇学术论文中使用，用以区别细胞坏死（Necrosis）。与细胞坏死过程中发生的核溶解和细胞肿胀破裂不同，细胞凋亡的主要形态学特征为染色质固缩、DNA 片段化、细胞膜起泡、细胞皱缩、凋亡小体的形成等。细胞凋亡发生的机制较为复杂，目前认为主要存在两种途径（图1），即外源性途径（Extrinsic Pathway）和内源性途径（Intrinsic Pathway）。

图1. 细胞凋亡信号通路^[1]

外源性途径是由跨膜受体（如肿瘤坏死因子 TNF 受体超家族）介导的细胞凋亡过程。当细胞外存在相应的配体分子时，细胞膜上的接头蛋白即被招募到一起并与受体结合，此时形成死亡诱导信号复合体，导致 procaspase-8 的自我催化并激活。一旦 caspase-8 激活，细胞凋亡的执行阶段就被激活。细胞凋亡的内源性途径则是由线粒体事件启动的，由胞内的信号刺激产生，并直接作用于胞内的靶点。一些细胞压力状况（如辐射、缺氧、感染等）会引起线粒体内膜的变化，导致线粒体膜电位丧失，线粒体孔道开放，从而导致线粒体内促凋亡物质（如细胞色素 C 等）释放到细胞膜内，激活 caspase-9 介导的凋亡过程。外源性和内源性凋亡途径的最后都是执行阶段，该阶段会激活细胞内的核酸酶和蛋白酶等降解核酸和骨架蛋白等。

细胞焦亡（Pyroptosis）

细胞焦亡是另一种形式的程序性细胞死亡。细胞焦亡在先天免疫反应中发生一定作用。实际上，很长一段时间内，细胞焦亡被看做是 caspase-1 介导的细胞死亡过程。Caspase-1 可以将 pro-IL-1β 加工成 IL-1β，是第一个被鉴别出的 caspase。虽然也是由 caspase 介导的程序性细胞死亡过程，但细胞焦亡与凋亡有很大不同，细胞焦亡会发生细胞肿胀、细胞膜起泡等细胞溶解现象（类似坏死），引起炎症反应，因此也将细胞焦亡称为炎性坏死（inflammatory necrosis）。

细胞焦亡的分子机制主要也包括两种途径（图2）。其中一条为经典途径，在先天性免疫反应中，病原体的入侵会形成炎症小体复合物，激活 caspase-1 的活性，继而激活 IL-1β、IL-18 等炎性因子的作用，刺激细胞焦亡的发生；除此之外，侵入到细胞内的 LPS，会激活 caspase-4,5 的活性，从而导致细胞焦亡的发生。

图2. 细胞焦亡信号通路图^[2]

在细胞焦亡的最后阶段，有一个关键分子叫做 Gasdermin D（GSDMD）。GSDMD 的分子结构包括两个结构域，分别为 N 端结构域和 C 端结构域。活化后的caspase-1, 4, 5 可以将 GSDMD 的两个结构域切割开，被释放的 N 端结构域会在细胞膜的表面聚集起来，形成孔道。孔道的形成一方面会导致细胞外的水分子内流，造成细胞的破裂，另一方面细胞内的炎性因子也会被释放到细胞外，从而引发大范围的炎症反应。

Caspase 分子

比较细胞凋亡和细胞焦亡，我们可以发现有一类分子在这两种程序性细胞死亡过程中均发挥了重要作用，即我们耳熟能详的半胱氨酸依赖的天冬氨酸水解酶Caspases（Cysteine-dependent aspartate-directed proteases）。目前，根据在不同生物学过程中的作用，caspases 分子可以分为两大类，及凋亡 caspases 和炎性 caspases。凋亡 caspases 主要在细胞凋亡中起作用，根据作用的不同阶段又可以分为起始 caspase (caspase-2,8,9,10) 和效应/执行 caspase (caspase-3,6,7)。而炎性 caspases 则主要在细胞焦亡过程中起作用，包括 caspase-1,4,5；此外，小鼠的 caspase-11 也被报道在细胞焦亡中发挥与人类 caspase-4,5 类似的作用。

小M 的小思考：

除了前文已经提过的细胞凋亡和细胞焦亡，随着研究工作的越来越深入，更多形式的程序性细胞死亡也逐渐被提出，如铁诱导死亡（Pyroptosis）等。而新发现的各种细胞死亡途径的信号转导机制也亟待研究。MCE 为科研工作者提供众多的小分子化合物，包括细胞死亡的诱导剂、抑制剂，以及 Caspases 分子各亚型的激活剂、抑制剂等，可以为这些未知领域的探究作出重要贡献。

参考文献

[1] Zaman S, et al，Targetingtheapoptosispathway in hematologicmalignancies. Leuk Lymphoma.2014 Sep;55(9):1980-92.

[2] ShiJ, et al.Pyroptosis: Gasdermin-MediatedProgrammed Necrotic Cell Death. TrendsBiochem Sci. 2017 Apr;42(4):245-254.

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