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链霉素、氯霉素、四环素等药品的成功给了各制药企业极大鼓励,礼来公司也从菲律宾土壤菌株分离的红霉素,并掀起了更大规模的土壤菌株培养筛选工程。我国的汪猷(1910-1997)院士也在1940年代于上海分离出了一种桔霉素的抗菌物(未能应用于临床),但限于我国科研体系不完善。我国直到1950年后才开展了以仿制为主的抗生素研究。
1944年,Edmund Carl Kornfeld (1919-2012)获得哈佛大学博士学位,并加入礼来公司。虽然他是化学专业,但也加入到了这一计划当中。1953年,一些传教士从Borneo岛(古渤泥岛,加里曼丹岛,现文莱国)上取得土壤样本,交给礼来公司。Edmund Kornfeld的团队从这一土壤样本中得到东方链霉菌,又从其培养液中分离了05865这一物质。
初步检验发现,它对革兰阳性菌、阴性菌及真菌都有很好的效果,一些对青霉素耐受的细菌也万古霉素也非常敏感,对葡萄球菌的抑制力非常强。
于是礼来抓紧时间开发这一药品。Edmund Kornfeld团队大规模发酵本菌后,开始用苦味酸来分离活性成分,后来改进了方法,但纯度仍只有82%,不过该菌抗菌活性强,且杂质毒性低,加上市场需求迫切,便拿去临床试验。
第一位使用本品的病人是一位足部手术后感染患者,因对青霉素耐药的葡萄球菌感染伤口不断恶化病情,以至于医生劝他截肢。患者要求尝试其他所有办法,于是医生给它用了礼来新开发的抗生素。按每8小时100mg的剂量,连续7天。结果第二天感染就好转,新抗生素的疗效迅速展现,一个疗程结束,患者感染消失了,很快,伤口愈合,患者健康出院了。鉴于本品展示的消除感染的理想效果,礼来把它命名为万古霉素Vancomycin(意思是Vanqish,消除)。本品于1958年上市,被临床医生喜爱,作为治疗难治性感染的保留手段。
万古霉素上市的同一年,我国的抗生素研究所(即后来的中国医学科学院医药生物技术研究所)成立,1959年,李群等人,由贵州省的土壤中分离出一株放线菌,在分类学上接近东方诺卡氏菌,其分泌物中分离出一种抗菌物。因为技术水平和条件有限,当时研究人员误认为是万古霉素。菌株也被命名为“万-23”。
后来生产任务交给了华北制药厂,该厂经过多年多时间的全力攻关,终于利用国产菌种发酵成功,顺利提取出工业级产品。于1968年上市,用于国内临床上治疗各种耐药菌疾病。我国以“中国医药公司上海分公司”的名义出口亚非拉国家。1972年,卫生部按“万古霉素”将本药收载于中华人民共和国卫生部部颁标准。
文革后,我国开始进一步发展医药工业,并规范制订各类标准。1979年,卫生部中国药品生物制品检定所的技术人员在制备国产万古霉素标准品时意外发现:国产万古霉素标准品的效价比进口万古霉素理论效价高出10%。
1985年,华北制药对万23菌种进行诱变和选育,经凌大奎等用核磁共振法证明诱变后的万23菌种产物为“N-去甲万古霉素”。1986年,相关研究成果发表,阐明去甲万古霉素的重要地位和药理作用。
不过, 在1983年,礼来公司的LaVerne D. Boeck等,也独立地从墨西哥土壤中分离出一株东方诺卡氏菌,其产物为N-去甲万古霉素,并立即申请了专利。
1988年,我国卫生部颁布了去甲万古霉素及注射剂质量的标准,华北制药正式以“去甲万古霉素”推向市场,商品名:万迅。1990年,盐酸去甲万古霉素及注射剂经国家鉴定后被载入中华人民共和国药典。2001年进行工艺改进,新品万迅的纯度达到95%以上,2002年,华北制药厂又将去甲万古霉素菌种转让给张家口市长城制药厂。两厂年总产量大约在7-8吨。
虽然礼来公司握有去甲万古霉素的国际专利权,但因二者抗菌谱相当,所以并没有把去甲万古霉素推向市场,而是继续致力于万古霉素的推广。而且,因我国于1968年即生产去甲万古霉素,所以我国不受此专利的限制。
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