Belnacasan (VX-765) 结构式
分子量: 509

Belnacasan (VX-765)是一种有效的选择性caspase-1抑制剂，无细胞试验中K_i为0.8 nM

VX-765是一种口服可吸收的VRT-043198前药，其对ICE/caspase-1 和caspase-4表现出有效的抑制作用，Ki 分别为0.8 nM 和<0.6 nM。VRT-043198也会抑制IL-1β从PBMCs和全血中的释放，IC50分别为0.67 μM 和1.9 μM。^[1]

在胶原诱导的关节炎小鼠模型中，VX-765 (200 mg/kg)抑制60% LPS诱导的IL-1β产生，并导致炎症比例剂量依赖性显著减少，对关节病变也能够产生有效保护作用。^[1]在体内，VX-765通过防止前脑星形胶质细胞中IL-1β的增加阻断大鼠体内的癫痫发生，而对后放电持续时间没有显著影响。^[2]在急性癫痫小鼠模型中，VX-765 (50 mg/kg-200 mg/kg)通过延迟首次癫痫开始时间，并减少平均50%的癫痫发作次数以及64%的总持续时间，产生抗痉挛作用。^[3]在患有遗传性失神癫痫的成年大鼠体内，VX-765药物注射3天后，通过选择性阻断IL-1β生物合成，显著降低累积持续时间和平均55%的棘慢波放电(SWDs)。^[4]

酶抑制通过示踪对硝基苯胺或氨甲基香豆素(AMC)标记的适当底物，如ICE/caspase-1，suc-YVAD-对硝基苯胺；caspase-4，Ac-WEHD-AMC；caspase-6，Ac-VEID-AMC；caspase-3，-7，-8，和-9，Ac-DEVD-AMC；和颗粒酶B，Ac-IEPD-AMC的水解率进行测定。酶和底物在反应缓冲液中[10 mM Tris，pH 7.5，0.1% (w/v) CHAPS，1 mM 二硫苏糖醇，和5% (v/v) 二甲基亚砜]于37 °C下培养10分钟。将丙三醇加入含8% (v/v)caspase-3，-6，和-9 和酶B的缓冲液，以提高酶的稳定性。底物水解的速率使用荧光计监测。

参考文献：

[1] Wannamaker W, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2007, 321(2), 509-516.

[2] Ravizza T, et al. Neurobiol Dis. 2008, 31(3), 327-333.

[3] Maroso M, et al. Neurotherapeutics. 2011, 8(2), 304-315.

[4] Akin D, et al. Neurobiol Dis. 2011, 44(3), 259-269.