Tofacitinib (CP-690550,Tasocitinib) 结构式

Tofacitinib (CP-690550,Tasocitinib)是一种新型JAK3抑制剂，在无细胞试验中IC50为1 nM，作用于JAK2和JAK1选择性低20到100倍。

体外研究：CP-690550 是特定的口服JAK3抑制剂, 作用于JAK2 和 JAK1,效果分别低20和100倍。CP-690550 对30种其他激酶没有作用效果，平均IC50 > 3000 nM。CP-690,550抑制IL-2诱导的增殖，比作用于GM-CSF诱导的增殖效果强30倍。[1] CP-690550 高效抑制小鼠混合淋巴反应(MLR)(IC50 = 91 nM)。[2] CP-690550 作用于小鼠 B细胞，有效抑制 IL-4 诱导的 CD23 (IC50=57 nM) 和II 类主要组织相容性复合体(MHCII) 表达上调，IC50=71 nM。[3]最新研究显示，通过加强 Th17分化，低剂量CP-690550加速实验性自身免疫脑脊髓炎的发生。[4]

体内研究：CP-690550作用于异位心脏移植(DBA2供体心脏移到C57/BL6宿主 )的小鼠模型，提高移植后心脏的寿命，这种作用存在剂量依赖性。EC50(50%小鼠将保持移植 >28天时血液中药物浓度) 为~60 ng/mL。CP-690550 作用于非人灵长类动物 (NHPs, 食蟹猴) (50 到100 ng/ml剂量实验组和200 到400 ng/ml剂量实验组的MST分别为62和83天)，防止同种异体肾移植的排斥反应。[1] CP-690550 每天按1.5-15 mg/kg剂量长期作用于小鼠，通过流式细胞仪检测，发现淋巴细胞亚群发生改变，这种作用存在剂量和时间依赖性。处理21天，观察到最显著的变化是脾NK1.1+TCRb 细胞数降低96%。CP-690550 按1.87-30 mg/kg剂量皮下注射给药敏感小鼠，延迟型过敏反应降低，这种作用存在剂量依赖性。

[1] Changelian PS, et al, Science, 2003, 302(5646), 875-878.

[2] Kdlacz E, et al, Am J Transplant, 2004, 4(1), 51-57.