来源于雷公藤的免疫抑制剂还有发展前途吗？

雷公藤是我国著名的中药，在许多与免疫抑制炎症和肿瘤疾病有关的疾病都是用了雷公藤制剂。 现在中国市场上销售的雷公藤多甙片被临床用于治疗类风湿性关节炎，哮喘，系统红斑狼疮 (SLE),  牛皮癣等自动免疫缺陷疾病。用雷公藤中提取的化合物雷公藤内酯醇(triptolide) 做防止器官移植后异体排斥的研究也表明其活性接近于环孢菌素A。雷公藤植物的显著免疫抑制活性引起国内外相关实验室的注意等免疫有关疾病的中药。但雷公藤的毒副作用也是明确的---毒性比较大。

鉴于雷公藤的药理活性是明确的，高活性也是肯定的， 所以植物化学药物学家过去半个多世纪一直在致力于（1）分离活性高毒性低的天然化合物；（2）改造化学结构获得活性高毒性低的类似物。我从事了第2项的研发将近6年， 谈一下自己的体会， 以及还有没有发展的前途的看法。

从雷公藤分离出多种二萜类的活性先导化合物（leading Compound）， 其中最重要的也是大家公认活性最高的先导化合物是由美国科学家在1970年左右发现的雷公藤内酯醇---Triptolide，。 其化学结构为：  

从上世纪的60年代， 中国医科院药物所就对雷公藤内酯纯做结构改造，没有取得很好的结果。此后美国的各大药厂以及NCI（美国国家癌症研究中心）都投入大量经费从事雷公藤内酯醇的研发。NCR甚至在福建省种植了上千万株雷公藤， 为的是分离提取雷公藤内酯醇作为带回美国做化学结构改造的先导化合物用。本人也做了以雷公藤内酯醇为leadingcompound的结构改造，获得20余全新化学结构的Analogs（类似物）， 申请了中国，美国， 欧洲和日本专利。 我的思路是集中在打破活性和毒性主要位点的-12 和-13位的内氧环， 找到一个基本保持活性， 又显著减低毒性的新化合物。同时在14位处上磷酸钠盐， 增加水溶性。结果从20余个新的化学结构中获得了高活性低毒性水溶性好的以下2个重要化合物

除了多种离体的受体结合试验外，这些化合物在国内包括武汉同济医科大学的器官移植研究所以及上海，成都的几个当时国家药监局认可的实验室做的动物实验的效果都与同类的阳性对照药cyclosporine等药物的活性相近， 但毒性降低很多， 美国的Genzyme 和Bristol-Myers等公司也邀请了我去做presentation， 回答了他们公司科学家的各种问题。其中Genzyme几乎要我送样品验证了。 后来没有能转让出去， 得到的回馈信息是成本太高， 不太可能商业化。 这时我才发现， 雷公藤内酯醇关键问题还不是降低毒性，而是成本太高。

雷公藤内酯醇可以做化学全合成，但步骤多，收率低， 无法商业化。 而雷公藤内酯醇在植物中的含量很低， 原料雷公藤内酯醇要300美元/克，如果开发成药的话， 厂家基本没有利润可赚。这个问题目前似乎无解。 我在大家还没有意识到这个限制因素之前，把我的这个项目低价转让掉了。

现在据说上海医药公司从上海药物所转让进一个仍然是在12-13位内氧环出做的含N的类似物， 效果很好。 但不知他们是如何解决成本问题的。