免疫与衰老

有一种小鼠，身上没有毛，称为“裸鼠”；它同时也没有胸腺，因此也没有T细胞，免疫功能非常低下，连人的肿瘤细胞都可以在这种无胸腺的裸鼠体内生长，不会被排斥。它们通常要在无菌的环境中生长，即使如此，其寿命也是远远短于正常小鼠。没有胸腺就短寿，胸腺与衰老有什么关系吗？

中国有许多成语，如“物极必反”、“盛极而衰”等等，都反映了事物的一种发展规律，即世界万物，当它发展到最辉煌的时候，它的衰落过程就开始了。人们总是容易认为，衰老是生命进入老年才发生的。这种看法是错误的。青春期是人生理功能的高峰，此时身体的多项功能都处于最佳状态。但高峰就意味着衰落。青春期后，身体实际上已处于一种功能缓慢衰退的状态了，只是由于这个过程的发展缓慢，人们并没有明显的感觉。在身体所有的器官中，哪个能最灵敏地反映人体生理功能发展的这个过程呢？只有胸腺。它的发育过程似乎与个体生命发展同步展开：它从青春期发育成熟起就开始慢慢地退化了。

胸腺这么奇特的个体发生特点，不正是机体发生、发展、由盛而衰的一个灵敏指标吗？由于胸腺在免疫系统功能中的重要地位，人们很自然地会想，胸腺功能的开始衰退，引起免疫功能的逐步下降，是否正是机体启动衰老程序的开始呢？于是，衰老的免疫学说就出现了。科学家们发现，随着人年龄的增加，不但免疫功能下降，而且免疫功能的调节也会出现紊乱。有的人在年轻的时候免疫功能都很正常，但到了一定年龄，会突然对某些物质，如花粉、灰尘中的尘螨、甚至喝牛奶都会出现过敏反应；随着年龄的增大，自身免疫病的发病率也增高，如有一种糖尿病就与自身免疫相关。免疫系统破坏了自身的胰岛细胞，使它们不能分泌正常的胰岛素，就出现了糖尿病的症状。另外，老年人的肿瘤发病率也增高。科学家们的研究发现，老年人的T细胞总数比年轻人少三分之一，其中CD4⁺T细胞的下降最明显，以致出现CD4⁺T细胞与CD8⁺T细胞的比例由1.5-2 / 1，到低于1，即出现二者的比例倒置。CD4⁺T细胞是免疫应答中的最关键的细胞。它除了本身可以作为效应细胞参与免疫防御以外，CD8⁺的杀手T细胞，以及分泌抗体的B细胞活化，都需要CD4⁺T细胞的辅助。一旦CD4⁺T细胞功能缺损，整个免疫系统的功能就全面下降了。艾滋病毒就专门感染CD4⁺T细胞，所以最后会出现那么严重的后果。在衰老的过程中，CD4⁺T细胞出现的这些变化，不正是在把机体引向衰落和死亡吗？只不过它是在以一种难以觉察的速度变化着，人们不容易感到罢了。这正如我们每天照镜子都觉得自己与昨天没有什么二样，但实际上变化一刻都不停地发生着。恩格斯曾深刻地指出，由于生命处于不断地新陈代谢过程中，因此“在每一瞬间，我们既是自己，又不是自己。”这正是生命的辩证法。

在衰老的免疫学说提出的早期，人们从这些观察中确认，胸腺—免疫—衰老一定有着深刻的内在联系。这种联系是什么呢？它是通过什么方式起作用的呢？

我们知道，身体的衰老还有其它的表现。譬如年纪大了，我们的记忆力就会明显地减退，身体对外界刺激的反应也明显地变迟缓了。据估计，神经细胞大约有140亿，40岁时减少20%，70岁时减少30%。这说明，随着年龄的增长我们神经系统衰退了。另外，随着机体的衰老，内分泌系统的功能也明显下降，并出现调节上的紊乱，最明显的表现是生殖器官的退化，生殖功能减退，表现为激素水平的明显下降，在身体上就会感到精力不济，容易疲劳且不易恢复，甚至会出现性格、情绪上的明显的变化。于是人们就感到，衰老已经到来了。

衰老伴随着神经系统和内分泌系统的变化，人们早就知道了，科学家们也对此进行了许多研究。如果衰老真的与免疫功能的衰退有关，那么免疫系统与神经系统、内分泌系统之间有什么功能上的关系吗？相信衰老与免疫有关的科学家们知道，这个问题是衰老免疫理论的关键。不解决这个问题，衰老的免疫学说是不会令人信服的。

从80年代起，由于基础免疫学研究的迅速进展，积累的大量的资料证明，免疫系统确实参与神经系统和内分泌系统的功能调节；同时神经系统和内分泌系统也调节免疫系统的功能。这样，在我们身体内三个最重要的生理功能调节系统，神经系统、内分泌系统、免疫系统之间相互调节，共同维持机体“稳定”的重要机制就被揭示出来了。这就是“神经—内分泌—免疫网络”。现在就让我们看看这个“网络”是如何工作的吧。

信息传递是生命的基本特征之一。机体对内外环境刺激的反应是快速而敏感的。譬如，我们的眼睛发现一个危险的信号，它立即就会引起大脑皮层的神经细胞做出如何反应的判断，相应的肌肉就会得到准备运动的信号；肾上腺素的分泌就会增加，如此等等，这一系列生理反应都是“危险物”这个信号源，通过我们的眼睛在身体内将这个信号处理、放大、传递的结果。以前我们认为，神经系统主要是通过生物电的方式传递信息，现在知道，神经细胞还可以通过释放神经介质，也即信息分子来传递信息。随着近十几年生物医学研究深入到分子层次，科学家已经确认，身体的各种组织和细胞间都可以通过信息分子来传递信息。信息分子与带有这种信息分子受体的细胞结合，就可以信息传递给这个细胞。导致这个细胞在功能上作出相应的反应。可以认为，信息分子是机体传递生物信息更为普遍的方式。内源性阿片样物质，如b-内啡肽，是神经系统的信息分子；各种激素，如睾丸激素、肾上腺皮质激素等是内分泌系统的信息分子。免疫系统的信息分子就是细胞因子（Cytokins）。细胞因子是免疫细胞活化后产生的一大类肽类分子，主要有白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子，以及各种造血生长因子等，它们通过与靶细胞上的受体结合，在调节免疫应答，发挥免疫效应等方面起重要作用。

现在的研究表明，这三大调节系统的信息分子具有超越系统的信息传递作用。这种作用最直接的证据是，在神经细胞上有内分泌激素和细胞因子的受体；同样免疫细胞也有神经介质和内分泌激素的受体；内分泌细胞上也有其它二个系统信息分子的受体。研究证明，免疫分子，如IL-6、IL-1、IL-2都可以直接刺激脑垂体产生ACTH，它们还可以直接影响垂体细胞的生长。此外，它们都可以直接作用于肾上腺，刺激皮质激素的产生。免疫细胞因子还可以直接作用于性腺，抑制睾丸酮的合成，抑制卵巢雌二醇的分泌；IL-1也可以直接刺激胰岛素细胞分泌胰岛素，引起血糖降低。更有意思的是，免疫细胞本身居然还可以产生神经系统和内分泌系统的信息分子，如脑啡肽、前列腺素、ACTH等。目前已经发现的，由免疫细胞合成和分泌的激素和神经递质就有10几种。

这样，这三大生理系统就通过“信息分子—受体”的作用方式联系在一起了。一个由信息分子和它们的受体组成的跨系统的功能调节网络已浮出水面。信息分子实际上就是机体内部各组织器官和细胞之间进行“对话”的分子语言，它们跨系统地传递信息，形成了一个纵横交错的信息网络，精细地调节着机体的生理功能。神经—内分泌—免疫网络的概念大大地深化了对机体稳态机制的认识。对老年医学家来讲，免疫学与衰老的关系也开始变得清晰了。

青春期后，胸腺开始退化，导致T细胞产生减少。其结果是免疫系统的信息分子，细胞因子的量下降了。许多细胞因子都是促进细胞生长的因子。体外培养的骨髓细胞必需加入一些细胞因子才能生长。一旦把这些细胞因子撤掉细胞就会陆续进入程序性死亡，即凋亡。因此其直接的后果是导致免疫系统对神经系统和内分泌系统的刺激作用变弱了，就会出现神经细胞减少、记忆衰退、反应迟钝、应激功能降低，男性睾丸与女性卵巢的萎缩和功能下降这些身体衰老的表征。而与此同时，功能衰退的神经系统和内分泌系统对免疫系统的调节也逐渐失控导致免疫功能进一步下降，神经—内分泌—免疫网络失去平衡，人体就进入了一个衰老的恶性循环之中。当然这个过程是很缓慢的，明显的衰老表征要经过几十年的积累才会出现，以致我们在生命的很长一段时间都感觉不到这个变化。但是，胸腺从青春期开始退化，说明这个过程已经启动了。所以现在有的科学家认为，抗衰老要从年轻时代就开始，这不是没有道理的。衰老的免疫学说在上世记80年代曾热过一阵，现在则作为衰老过程的一部分来进行理解。衰老与免疫存在确实密切的相关性，则是没有疑问的。

本文是为“解读生命丛书”中《捍卫生命长城》（龙振洲主编谢蜀生副主编北京教育出版社北京少年儿童出版社2002年第一版，本书曾获中央宣传部评选的“五个一工程”奖）一书写的一节。