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[好的文章不仅要读,而且要品。虽然我们不一定能发表这样好的文章,至少要明白好文章好在什么地方,这需要经常品品好文章。品文章的原因可能是我们对研究不太熟悉,也可能科研水平不够,或者科研品位不够高,多品品应该是提高科研品位的好办法。后记]
科研论文是一种故事,好的科研论文往往是一个比较精彩的故事,有空读点好论文是一种享受。下面我们看一篇最新文献,来说明这个感受。
来自麻省理工学院(MIT)麦戈文脑科学硏究所华人学者林映晞关于学习记忆分子的文章,2011年12月23日在《科学》上发表。相关介绍可以看,但这些介绍只是能看看热闹。如果认真阅读这个文章的原文,则可以体验更多乐趣。
题目:Npas4 Regulates a Transcriptional Program in CA3 Required for Contextual Memory Formation.DOI: 10.1126/science.1208049
该研究主要的内容,可以先看摘要,简单说就是证明了海马CA3区域的Npas4在情景记忆中是管家调节因子,是长期记忆形成的中枢分子。
为什么要研究这个课题,作者说了,学习记忆涉及到一些快速基因表达,但过去发现许多快速基因在细胞存活和正常功能中也具有重要作用,说明这些基因不是特异性的学习记忆基因,那么寻找具有学习记忆选择性的基因就是很有意思的学问了。(这个说法有一定误导性,道理不错,但你怎么就找到这个分子了,为什么不选择其他分子)。关于为什么选择这个分子,作者的解释说过去已经证明这个分子和神经活动有关(许多早期基因都有关系,这也只能说明这个分子也可能属于这类分子)。本人猜测,作者一直开展这一分子的神经生物学机制研究,在3年前曾经在Nature发表同一个分子和神经兴奋的关系,可能是该小组继续开展这一工作的直接原因。
作者采用了细胞学试验证明他们这个分子的选择性特点,就是神经细胞膜去极化能引起这个分子基因表达,蛋白水平增加。而且这种变化具有钙离子依赖性。这些特点另一些早期基因也具备,但许多与存活有关的刺激因素,例如神经生长因子只能使那些老的早期基因表达,不影响我们这个分子。这说明这个分子具有神经活动调节的特异性,暗示是学习记忆选择性基因。
然后采用一种学习动物模型,关于这个模型,作者给记者有比较形象的描述“林映晞吿诉记者,这项 实验的名称是“环境恐惧识别”(contextual fear conditioning)。把一个小老鼠放到一个新笼子里,仅用3~4分钟,它会很快记住这个笼子。如果同时通过笼子对小老鼠电击3-4次,每次2秒锺 的话,小老鼠就会记住这个笼子是危险的。下次再把它放进这个笼子时,它会害怕地缩到笼子一角。正常情况下,对这个可怕的笼子记忆会保持几个月,甚至是小老 鼠的一生。用一只Npas4基因被拿掉的小老鼠做同样的实验,发现小老鼠对可怕笼子的记忆只能持续5分钟。把Npas4基因再植入小老鼠大脑后,小老鼠又 能正常的长期记住这个可怕的笼子了。”
先检测这些早期基因在受到恐惧刺激后的改变,结果发现在海马这个脑区,三种早期基因在5分钟到1小时都出现表达上升,这用活体试验说明这些基因的早期性特点。然后采用三组不同的设计,采用条件反射建立作为长期记忆的手段,发现无论是否有记忆,伤害刺激能引起早期基因表达,但只有存在基因的动物npas4才表达,说明这个分子具有记忆选择性特点。可以说,故事到这里已经可以到一个段落了。
但现在的研究不操作基因不算好故事,然后作者们把这个基因敲掉,动物的学习记忆能力丧失了,这说明这个基因确实是学习基因非常重要的基因。更精彩的是,他们选择性敲除海马不同区域的npas4,结果发现只有CA3的基因才是发挥这个作用的关键,Ca1的没有作用。先把基因敲除,然后选择性激活CA3区域该基因表达,可以重新获得长时间记忆能力。然后他们又证明这个基因在控制其他早期基因中的核心地位,并确定了影响这些基因表达的其他辅助分子。
文章信息量很大,思路清晰,读起来真是非常享受,不愧为顶级杂志的论文。感觉该论文美中不足的是功能评价没有电生理方面的证据,只用行为学作为评价标准证据似乎不够硬。
The rapid encoding of contextual memory requires the CA3 region of the hippocampus, but the necessary genetic pathways remain unclear. We found that the activity-dependent transcription factor Npas4 regulates a transcriptional program in CA3 that is required for contextual memory formation. Npas4 was specifically expressed in CA3 after contextual learning. Global knockout or selective deletion of Npas4 in CA3 both resulted in impaired contextual memory, and restoration of Npas4 in CA3 was sufficient to reverse the deficit in global knockout mice. By recruiting RNA polymerase II to promoters and enhancers of target genes, Npas4 regulates a learning-specific transcriptional program in CA3 that includes many well-known activity-regulated genes, which suggests that Npas4 is a master regulator of activity-regulated gene programs and is central to memory formation.
Activity-dependent regulation of inhibitory synapse development by Npas4.pdf
Npas4 regulates a transcriptional program in CA3 required for contextual memory .pdf
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