来自肿瘤细胞的癌症疫苗

刘伯宁

    10月6日，前苹果公司CEO史蒂芬·乔布斯（Steve Jobs）罹患“胰腺癌”病逝，这位曾经“改变了世界”的科技天才英年早逝，不禁世人扼腕叹息；而此前，9月30日美国科学家拉尔夫·斯坦曼（Ralph Marvin Steinman）也因该病去世。三天后，瑞典卡罗琳医学院宣布，其荣膺本届诺贝尔医学奖。这位最先发现“树突状细胞”，并在生命最后时刻利用该研究成果与癌症抗争的免疫学家，没能亲耳听到自己获奖的喜讯，更是让人深感惋惜！

乔布斯与斯坦曼——不同的胰腺癌

    乔布斯与斯坦曼所患的“胰腺癌”，是目前致死率最高的一恶性肿瘤之，临床上该病的致死率可达95%，确诊该病后能够存活五年的患者十分罕见（<5%），因此胰腺癌又被称作“癌症之王”。此前，罹患此病的不乏男高音帕瓦罗蒂、影星帕特里克（《人鬼情未了》男主演）等名人。

     人体的胰腺兼具内外分泌作用。胰腺的主要实体负责产生消化酶，是胰腺的“外分泌部”。在胰脏周围如岛屿般散状分布着许多细胞群，被称为胰岛。胰岛所产生的胰岛素、胰高血糖素等控制糖的代谢，属于“胰岛内分泌部”。

   乔布斯在2003年诊断出患有 “胰岛细胞肿瘤”当属“胰腺内分泌肿瘤”，并非致死率更高的“胰腺外分泌肿瘤”。该病症病情发展缓慢，能够存活数年的患者不在少数，但是胰岛细胞肿瘤一旦转移，病情就会迅速恶化。胰岛细胞肿瘤的发病率在胰腺癌中非常稀少，事实上，乔布斯所患癌症的肿瘤基因也十分罕见，全世界尚不足二十人；而斯坦曼所患的病症为“胰腺外分泌型肿瘤”，该病患者的存活期往往只有数月。临床上所说的，胰腺癌的高致死率也是指后者。

    造成“胰腺癌”如此高的致死率，主要原因在于，临床上病情诊断的往往滞后和治疗手段的比较匮乏。

    胰腺癌不同于肺癌、结肠癌等其他癌症，病人在患病初期是没有显著的特别症状。当出现黄疸、体重迅速减轻等并发症时，往往实体瘤已经形成，癌细胞开始扩散。目前，临床上主要以CT等影像技术进行诊断，由于胰腺位于小腹深处，早期发现癌变组织难度颇大。目前，胰腺癌的治疗主要采取手术切除和放、化疗等常规手段。由于胰腺位于人体小腹，与胃、十二指肠等器官临近。手术清除肿瘤难度很大。以手术治疗胰腺癌所采用的经典“Whipple手术”（胰十二指肠切除手术）为例，需要将胰腺大部、胃幽门部、十二指全部和胆总管下段及区域淋巴结切除，并将胆总管、胰管和胃分别与空肠重新吻合。这被认为是普外临床上最有难度的手术之一。而采取吉西他滨等药物“化疗”，既会造成“肝毒性”又会抑制人体免疫力，引起其他并发症。

    斯坦曼在2007年确证“胰腺癌”后，积极尝试基于树突状细胞的治疗性疫苗（DC疫苗）。借助这种“细胞免疫疗法”，他的生命从预期的数月延长至4年。而乔布斯所患的“胰岛细胞肿瘤”并非致死率更高的“胰腺外分泌肿瘤”，虽经手术切除胰腺、肝脏移植手术、却最终因并发症去世。倘若单纯从医学的角度说，斯坦曼与病魔抗争的四年，与乔布斯存活的8年相比，前者的治疗更为成功。

胰腺的位于人体小腹深处，这使得胰腺癌的早期诊断和手术治疗都颇有难度。

上图为：患有“胰岛细胞癌”的乔布斯，历经手术、肝脏移植、化疗存活了8年；患有“胰腺外分泌型肿瘤”的斯坦曼利用免疫疗法，存活了四年。

果汁与疫苗——不同的“自我治疗”

    最新出版的《乔布斯传》披露：2003年10月，乔布斯在例行的体检中在诊断出“胰腺癌”，此后的进一步诊断表明：其所患病症为“胰岛细胞肿瘤”（胰岛内分泌肿瘤），而非致死率更高的“胰腺癌”（胰岛外分泌肿瘤）。但是，这位著名的“素食主义者”，曾一度拒绝手术治疗，甚至自作主张的服用果汁、中草药、甚至针灸进行自我治疗。直到大半年后，当他真正意识到，癌症最终会夺取他生命的时候，才于2004年7月在斯坦福大学医学中心接受“Whipple手术”。当时看手术非常成功，乔布斯也于当年9月份就重新回到了苹果公司。

    2008年，iPhone 3G的发布大会上乔布斯显得异常清瘦、憔悴。苹果公司官方曾“轻描淡”写的宣称乔布斯仅仅是受到“常见细菌感染”。直到2009年1月，乔布斯最终自己承认，体重的减轻源于“体内激素失衡”，并需要进一步治疗。4月乔布斯接受了“肝脏移植手术”，由于肿瘤患者并非肝移植的绝对适应人群，人们猜测“肝脏移植”表明乔布斯体内的癌细胞已经开始扩散。术后，乔布斯长期服用免疫抑制剂，导致免疫力低下，最终因为移植手术的并发症而去世。现在看来乔布斯最初不专业的“自我治疗”，是导致病情延误、恶化的主要原因。

     斯坦曼作为一名免疫学家，2007年发现患有“胰腺癌”后，面对临床上治疗手段匮乏的窘境，他回到了其所擅长的领域——免疫学。斯坦曼深信：利用其先前发现的“树突状细胞”，激发自身的免疫力，依靠后者去清除肿瘤。在他的实验室里常常聚集者来自罗氏、基因泰克等制药公司的肿瘤专家。斯坦曼与这些专家像讨论实验一样，坦然的谈论自己的病情，不断调整着治疗策略。除了接受常规的药物化疗外，斯坦曼积极尝试三种基于“树突状细胞”的DC疫苗。

    虽然斯坦曼最终没能治愈他的癌症，但是，作为一名免疫学家，他用自己的研究成果，将生命由预期的数月延长到四年，这在临床上不能不说是个奇迹。

从“巨噬细胞”到“树突状细胞”——谁是免疫系统的“始动者”

上图为：斯坦曼在相差显微镜下看到的“树突状细胞”

上图为：树突状细胞（褐色）将抗原“递呈”给淋巴细胞（蓝色）产生“免疫应答”，这也是DC疫苗治疗癌症的原理。

    作为免疫学家的斯坦曼，他的第一个工作其实是个内科医生。1968年，斯坦曼毕业于哈弗大学医学院后，曾短暂的就职于麻省医院。在临床实践中，他注意到接种过肺结核疫苗的人，在结核毒素皮试时会显现阳性。这是一个常见的“免疫应答”反应。但是，斯坦曼则试图进一步搞清免疫反应的过程细节。抗原是如何启动免疫应答？这个问题其实已经涉及到免疫学研究的核心内容——机体是如何识别自我和非我，即“抗原递呈”。

    由于当时科学界普遍认为，巨噬细胞与抗原递呈有关。于是，斯坦曼师从洛克菲勒大学的库恩教授（Zanvil Cohn）进行博士后研究，后者是免疫学上研究巨噬细胞的先驱性人物。斯坦曼在研究中发现：小鼠的脾细胞混合物能够刺激羊的红细胞产生免疫应答，这也是首次在体外激活免疫应答。但是单纯的淋巴细胞，包括巨噬细胞又不具有这样的功能。到底谁才是真正免疫系统的“始动者”呢？

     斯坦曼做了一个既简单又重要的实验，用相差显微镜观察脾细胞混悬液。结果他发现了一种形态呈放射状的细胞。由于它不，同与已发现的所有淋巴细胞，所以斯坦曼将其命名为“树突状细胞”，此后，斯坦曼又在血液和外周免疫器官发现了树突状细胞，并大胆推测它可能就是负责抗原呈递，激活免疫应答的细胞。1973年斯坦曼将自己的研究成果发表在《实验医学杂志》上。

     由于树突状细胞的数量只占到脾细胞的1%，当时科学界并不认可斯坦曼的发现。甚至猜测，树突状细胞也许只是培养皿上的“赝象”。为此，斯坦曼设计了详细的树突状细胞的纯化流程。并且发明了利用小鼠和人的祖细胞，体外制备树突状细胞的方法。此后的研究表明，“树突状细胞”能够大量表达“抗原提呈分子”。因此，它诱导机体产生免疫反应的能力，是巨噬细胞的一百倍。这时候人们才发现，树突状细胞的重要性，原来它才是机体的专职抗原递呈细胞。

来自肿瘤的DC疫苗——树突状细胞的临床应用

   健康的人体其实也含有“癌细胞”，但在正常的生理条件下，免疫系统遏制癌细胞的生长使其不能形成肿瘤。一旦机体的免疫系统不能识别肿瘤抗原，那么癌变就会迅速发生。从这个意义上说，癌症也是一种免疫疾病。

   既然树突状细胞具有抗原递呈作用，如果让树突状细胞负载肿瘤抗原，将癌变的信息传达给免疫系统。那么，就有可能依靠人体自身的免疫能力去治疗癌症。这便是DC疫苗（树突状细胞疫苗）的治疗原理。

    斯坦曼生前至少尝试两种基于树突状细胞的DC疫苗。使用的树突状细胞和肿瘤抗原均是从其体内分离得到。所不同的是，一种抗原是直接来自肿瘤组织短肽。另外一种则是，肿瘤细胞的RNA表达后生成抗原。实验结果表明：注射了这种来自于肿瘤的DC疫苗后，斯坦曼体内的免疫反应确实发生了变化。约占到总数8%的淋巴都以肿瘤细胞作为靶点进行攻击。

   斯坦曼的实验只有他自己一个受试者，在科学上不具统计学意义。但是，这种先驱性的工作至少表明，DC疫苗在治疗“癌症之王”上大有希望。目前Baylor公司已经利用斯坦曼的临床数据，开始研究针对于胰腺癌的DC疫苗。

   斯坦曼作为一名免疫学家，发现了树突状细胞及其生物功能，建立了完整的技术体系，被尊称为“树突状细胞之父”。而他的研究成果应用于临床后，开创了“细胞免疫疗法”。目前，除了去年已经上市的Provenge®用于治疗前列腺癌外，尚有治疗宫颈癌、艾滋病、红斑狼疮等的多种DC疫苗进入临床研究阶段。DC疫苗为代表的“细胞免疫疗法”，已经逐渐成为继手术、放、化疗后的第三种癌症治疗策略。

   正如《自然》杂志对其评价，斯坦曼“毕生的战斗，成就了一个新的领域”！