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〖本文为《十年验一药》之案例补充,推荐在阅读此文前先阅读该文。〗
不同药物种类成本不尽相同,其中由于爱滋病的严重性,以及目前在该病上药品缺乏的现状,导致了FDA放松了对此类药品研发的审批要求,导致了此类药品的研发成本更低,大约只需要普通药品研发的成本的一半。这里以前面提及的叠氮胸苷(下通称AZT)为例,讲述一个具体的研发过程。
其他的作者论及现代药品开发时,会强调研发团队有意识地设计药物并验证药物的过程,我要强调的是,运气仍然是一个决定性因素。从大量的化学物质中寻找药品是一个高风险与枯燥的过程,在1964年,卡马罗斯癌症研究所(Barbara Ann Karmanos Cancer Institute)的霍维茨(Jerome Horwitz)博士厌烦了传统的药品搜索模式,他决定自己设计一个药物来阻断肿瘤细胞的复制。他设计并合成了AZT,AZT是在胸苷上加上一个叠氮基团,以之去干扰与混淆DNA的合成,DNA中有胸腺嘧啶,DNA聚合酶是AZT试图作用的靶体。
AZT的确有效,能抑制人DNA聚合酶的活性,但作用轻微。霍维茨将之用来抗肿瘤,全然无效,因此他弃之如敝屣,连专利都未申请。
在1974年,德国马克思*普朗克学会(相当于中国科学院)的奥斯特塔格(Wolfram Ostertag)等人研究发现AZT可以抑制弗润德(鼠白血病)病毒的复制,弗润德病毒是反转录单链RNA病毒,AZT抑制反转录酶的活性百倍于它对DNA聚合酶的作用。不过,当时科学界对反转录病毒并不在意,因此,该研究未引起人的重视。
世界第三大制药公司格兰素-史密斯-克兰(下称GSK)公司是一系列制药公司合并后产生的,它的前身格兰素部分是格兰素-威尔康,是由格兰素(Glaxo)跟巴楼斯-威尔康(Burroughs Wellcome,下称BW)在1995年合并而成的。BW的研发人员也合成了AZT,对它的性质有一定了解,但同样认为它没有多大用处,AZT也成为BW的复合物509US1被尘封。
AZT的命运在被发现20年后才出现转机。
大约在19世纪末20世纪初,爱滋病病毒悄然在非洲侵入人类,逐渐传播开来。估计在1970年代初,爱滋病进入美国,但未引起重视。在1981年,加州与纽约报道了爱滋病病例,短短两年时间内,报道病例达到3000例,其中1/3死亡,学界估计尚有数万人处于隐性感染状态。医学界高度重视其研究,随后在1984年4月24日美国卫生部长宣布爱滋病的致病病毒被发现。
报道发现爱滋病病毒的论文其实早在1983年5月就发表了。来自法国的蒙他格利叶(Luc Montagnier)小组与来自美国的盖楼(Robert Gallo)小组在同一期《科学》杂志上发表了分离出爱滋病病毒的文章,他们使用了不用的病毒命名方式,后来统一称为人免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,下称HIV)。继盖楼与蒙他格利叶分离出HIV之后,盖楼又相继发表了数篇文章,证实它是爱滋病的病原。HIV是反转录单链RNA病毒,AZT能抑制它的复制。
面对死亡率极高的爱滋病,开发出有效药物成为科学界与政府的当务之急。然而,对于重视投资效益的制药公司而言,投资爱滋病药物却风险大而效益低,毕竟爱滋病是一种新型疾病,需要治疗的病患基数甚为有限。面临这一新型流行病,美国议会专门拔款1500万元相关研究机构。盖楼所在的国立癌症研究所成立了特别研究小组促进爱滋病的研究。
特别研究小组临床主任布楼德尔(Samuel Broder)负责新药开发,认识到癌症研究所在药物开发能力上的不足及任务的紧迫性,布楼德尔决定跟制药公司合作,癌症研究所提供技术支持,帮助制药公司对药物进鉴别筛选,但要制药公司提供潜在的药品。并非所有的制药公司都对布楼德尔的建议感兴趣,毕竟爱滋病当时是罕见疾病,开发治爱滋病的药在当时看来不是赚钱的生意。布楼德尔在辉瑞公司就吃了闭门羹,但BW公司很热心,他们在1985年2月4日向癌症研究所提供了11种备选药品,其中包括AZT,为保护制药公司对提交药品的产权,这些药品均使用编号,AZT的编号是“复合物S”。
BW自已的初筛中证实AZT对弗润德病毒与哈维肉瘤病毒有抑制作用。随后公司申请了此药的专利。复合物S随后也到了FDA与杜克大学的有关实验室。布楼德尔有一个来自日本的博士后研究生,三矢博明(Hiroaki Mitsuya),他开发出了一个细胞株,在面临HIV感染时会迅速死亡,此细胞株被用于筛选抗HIV药物,BW的AZT在各制药公司递送的180个备选药品中脱颖而出,能保护该细胞株在HIV感染时不死亡。随后此结果在杜克大学的实验室中得到进一步的印证,AZT终于遇到了等待了20年的伯乐。
BW公司随后申请了6项AZT制药相关技术的专利。跟癌症研究所全力合作,与时间赛跑,迅速地完成了有关动物实险,向FDA递交了新药申请(Investigational New Drug,下称IND),成千上万的爱滋病人等着新药给FDA提供了迅速行动的动力,FDA只用了7天时间就批准了BW的IND申请。1985年7月3日,AZT的I期临床实验招收了第一位患者。AZT的I期实验顺利通过,患者没有出现严重的副作用,许多患者病情得到明显改善。
随后BW公司设计了II期临床实验,全美国共有12个医学中心参与实验,共计划招收282名病人,该实验采用双盲随机实验,其中一半的病人接受AZT治疗,一半接受安慰剂。II期实验于1986年2月启动,至6月收集齐了所有病例,原计划所有病人要随访24周,也就是要到12月才结束实验,但在9月,研究人员发现AZT显著的疗效得到证实,AZT显著减少爱滋病的死亡率,提升患者的CD4细胞,显著减少机会性感染。在实验患者中,AZT组发生1例死亡,而对照组多达19例,继续实验就暴露对照组患者于死亡风险中,有违医学伦理之嫌,于是研究人员提前终止了实验,对照组马上转为接爱AZT治疗。
基于II期实验良好的结果,BW直接在当年12月申请了新药注册,在此期间,BW加快了生产设施的建议,免费向患者提供了AZT,据说成本高达上千万美元。在取得新药资格前,医生可以因同情医疗(Compassionate Use)的名义使用未注册药。到FDA批准AZT时,已经有多达4500人在BW公司获得了免费的AZT治疗。
FDA再次改变以往慢腾腾的工作方式,只用了107天审查就通过了BW的申请,使得AZT可以迅速地出现焦急的患者手中。FDA收到新药申请,进行审查,往往需要1.5到3年时间,显然AZT在FDA一开始就坐的是直通车。
BW公司用锐锤娃(Retrovir)的商品名销售AZT,该公司千方百计增加产量,辉瑞公司的研究人员发明新的方法合成胸苷,从而移除了此原料在生产过程中的限制作用。AZT从1985年初初遇伯乐,到1987年满足市场要求,只用了不到3年时间,创造了新药开发的奇迹。当然,这份奇迹也与FDA因爱滋病疫情压力而放水有关。绝大多数的临床实验申请与新药注册申请是不能奢望7天跟107天这种快速办公模式的,FDA毕竟是政府机构。
AZT最初定价为1.88美元一片,引起一片抗议声,爱滋病患者一年AZT药费高达7000-10000美元。爱滋病的疫情在美国进一步泛滥,AZT的商业价值大增,BW最终在AZT上获利甚丰,它奇高的价格、癌症研究所在开发中的贡献、另有初始发明人等等让该公司成为各种诉讼的目标,也算是药品开发中坐直通车的后遗症罢。
GSK在AZT上的专利于2005年过期,AZT成为非专利药,价格有所下降,但目前我查到的国际价格仍然高达1.3-1.4美元一片,难以为中国的爱滋病患者承担,估计与GSK垄断了AZT产量的80%左右不无相关。
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