寻正

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阴差阳错撞大运

水杨类物质退热抗风湿痛风的作用在学界已广为人知，限制其使用的，是该类药物的强烈的副作用。一个从医学上说并不重要，但关乎药品成功的副作用是水杨酸纳的那种令人发呕的甜味，这一特点，结合该药本身对胃肠道强烈的刺激作用，让患者极不愿服用。在所有的优势中，估计移除这一副作用是阿司匹林取得成功的关键——再好的药品，如果患者不愿入口，即失败了一半。

德赛尔设计了一系列的试验证实阿司匹林的药效与明显减少的副作用。德赛尔的研究发表在学术杂志上，并在医学界得到了回应，随着越来越多的医生认识到阿司匹林的作用，阿司匹林逐渐成为最畅销化工药品。四年后，阿司匹林在医学界人尽皆知，学术杂志上发表相关文章都不再需要提供常规的药品描述。阿司匹林逐渐成为该药的通用名称，由于其良好的消炎镇痛作用，逐渐走入家庭壁橱，成为常备药物。

阿司匹林畅销的最基本前提是减少了难以入口的这个障碍，而在其它副作用上，其实并不明显，起码远不象德塞尔以及当时的医生们所相信的那么明显。

水杨酸、水杨苷、以及阿司匹林在本质上是同一药品，其生物活性成份是水杨酸。水杨苷与阿司匹林都会在吸收后迅速分解为水杨酸起作用，因此称为前体药（Prodrug）。阿司匹林吸收后半衰期只有20分钟，分解成水杨酸，水杨酸的半衰期则有3-4小时。

水杨酸是人体内本身就会合成的可能起生物调切作用的活性物质。水杨酸能抑制环氧合酶，进而抑制其产物——前列腺素类（Prostanoids）物质的产生。前列腺素类物质包括前列腺素（Prostaglandins）、前列环素（Prostacyclins）、以及血栓素（Thromboxanes），与白三烯合称花生酸类（Eicosanoids）。这些物质是激素类的信号介质，通常所言的激素是指内分泌激素，把信号从体内一个器官带到另边一个器官，而在同一细胞上传递信号的，称为自分泌（Autocrine），在相邻细胞间传导信号的，称为旁分泌（Paracrine），花生酸类物质就起局部传递化学信号的作用。

花生酸类物质不但是炎症发生时的信号传导物质，同时也是体内众多细胞进行生理活动时的必不可少的信号介质。前列腺素是炎症介质，使得痛觉传导更为敏感，能促使体温升高，这就解释了阿司匹林为什么有解热镇痛消炎的作用。另外阿司匹林会干挠到胃肠道正常的生理功能，导致恶心、出血等常见不良反应。

德赛尔做了一系列的实验证明阿司匹林副作用小于水杨酸或水杨酸钠，然而，他没有对比阿司匹林与水杨酸服用后对胃粘膜的刺激作用，或者说即使他做了相应实验，他没有报导结果。现在我们知道他做这个实验会有什么结果，阿司匹林的副作用强于水杨酸。在1899年，柏林的雷登大学诊所做了关于阿司匹林的第一个临床实验，10个有风湿病等相关疾病的病人服用了阿司匹林，其中不少人是用酒兑服的，阿司匹林1-3克，作者报道患者没有不良反应。酒精显著增加阿司匹林的胃肠道出血的风险，当初的实验令人难以置信。

为什么阿司匹林的副作用当时会被低估呢？其中的关键是水杨酸难以入口。一个难以入口的物质往往造成极大的对其消化道副作用的极大预期，因此，水杨酸的胃肠道反应往往可以正确判断，而阿司匹林则没有这个心理预期，病人及医生往往把出现的异常反应归结于其它原因，这种偏见是造成对阿司匹林副作用误解的根本。

其次是医学界的社会心理预期，水杨酸效果显著，同样地也臭名昭著，人们期望出现一个可以有其作用而没有其副作用的物质，阿司匹林迎合了这种心态，人们易于忽略那些副作用。同时，阿司匹林副作用比较隐蔽，比如一半以上的出血，患者不出现症状，因此也易被忽略。麦克拉根推介水杨苷时，他倾向于水杨苷而不是水杨酸，为证明水杨酸不好，他曾经做实验证明来自埃登公司的水杨酸含有大量的杂质。那么水杨苷与水杨酸的副作用也可能跟其不纯净有关，从这一角度上说，埃登公司的乙酰水杨丹不是贝尔公司的阿司匹林，同一样药，两种境遇，并非偶然。

阿司匹林的成功更大程度上取决于促销。在1917年美国的阿司匹林专利到期，随后孟山都公司以及一大堆仿制者拥入市场，更具有灾难性后果的是，美国专利局在1918年还取消了阿司匹林商标名的注册权，1920年，美国最高法案也在贝尔的一件侵权案中宣告，阿司匹林被广告得人尽皆知，已经成为普通药名，不再具有商标性质。这一系列的发展，只是贝尔公司因为德国在第一次世界大战失败而付出的代价的缩影，很快，贝尔公司在全世界范围内受到打击，在大多数国家丧失商标权，阿司匹林彻底变成一种大小药厂参入竞争的普通药物。

柳暗花明第二春

贝尔公司在1904年开发出片剂，在1915年，阿司匹林成为非处方用药，随后阿司匹林在1918年的流感大流行时大展风彩，奠定了其家庭常用药的基础。由于人们大规膜地使用阿司匹林，它不再局限于传统意义的能有效治疗的疾病，它被广泛用于任何引起发热、疼痛、或者其它不适的症状。在1950年，阿司匹林作用最畅销药品进入迪尼斯世界记录。据说1969年美国首次登月的宇航员们就带有阿司匹林。

阿司匹林的市场地位不断地受其它药品觊觎，药品行业也不断地推出新药，试图撼动阿司匹林的地位，如前所述，阿司匹林本身的副作用其实远不如最初推介的那么少，种类众多的退热镇痛药还是有机会的。最严重的威胁在20世纪中叶出现了。

在人群中有约2%的人对阿司匹林过敏，在许多人会产生胃不适乃至出血，在儿童会引起雷氏病（Reye’s syndrome），有致命风险，阿司匹林还引起神经系统症状，比如耳鸣，在有凝血功能障碍的患者增加出血的风险。在1953年，美国麦克雷尔（McNeil）公司推出了泰诺（Tylenol），其推介方针跟当初阿司匹林窜升如出一辄，新的泰诺有阿司匹林的效果而没有阿司匹林的副作用，人群中不能用阿司匹林的（比如小孩），可以用泰诺。

泰诺照抄阿司匹林的推广方式，也几乎全面照搬了阿司匹林的成功，麦克雷尔公司后来为强生公司收购，依仗强生的财力，泰诺以泰山压顶的方式夺去了阿司匹林在解热镇痛药市场的地位，时至今日，泰诺的销售量超过阿司匹林一倍，阿司匹林的很大一部分销售还不是在解热镇痛药市场，因此，可以说泰诺远远地把阿司匹林抛在了后面。

在1959年，强生收购麦克雷尔的时候，泰诺开始推出非处方剂型，发展到1970-80年代，阿司匹林的市场地位已然岌岌可危，前景暗淡。但却有一线曙光，从泰诺诞生之时，就默默地照耀着阿司匹林，在危机尚未成型时，这一片光明就化为灿烂的阳光，把冰冻阿司匹林之势，化为无形，阿司匹林的生命，再现了第二春，成就医药史上一个不朽的传奇。

给予阿司匹林第二次生命的，是克锐文（Lawrence L. Craven）医生。作为一个敏锐的观察者，他在实践中发现，他的病人如果使用了阿司匹林，其发生心肌梗塞的几率就大减。在1948年，他系统地采用阿司匹林预防心肌梗塞，在1950年，他发表了结果，400例使用阿司匹林的男性，无一例发生心肌梗塞。克锐文一生只发表了四篇文章，都跟他主张用阿司匹林预防心肌梗塞有关。

克锐文的发现，虽然引起了部分执业医生的共鸣，但在医学界却没有引起重视，只给阿司匹林提供了一线曙光而已。在克锐文之后，是纽约大学的威斯（Harvey J. Weiss）医生把遮蔽曙光的云层撬开了更大的缝。威斯系统地研究了阿司匹林对血小板功能的影响。前面我述及阿司匹林的药理作用大多是通过分解成为水杨酸活性成份起作用，但威斯发现阿司匹林的抗凝作用是独立于水杨酸的。威斯的研究对业界实践影响仍然微弱。

彻底揭开遮挡阳光的云层的是英国药物学家姜*文（John R. Vane），他与瑞典生化学家萨蓼尔森（Bengt I. Samuelsson）及伯格斯太龙（Sune K. Bergström）在1982年获得诺贝尔医学奖。他的主要贡献是发现前列环素与揭示阿司匹林的药理学机制，他揭示阿司匹林制的实际工作完成于1970年代初，随后在1974年，卡迪夫大学的爱尔吾德（Peter C. Elwood）等人率先报道了关于阿司匹林与心肌梗塞的随机对照的临床实验。在1980年代后，FDA扩大了阿司匹林的适应症范围：中风（1980）、心肌梗塞（1985）、与疑似心肌梗塞（1996）。尽管在2003年FDA拒绝了将阿司匹林适当症扩大到对心肌梗塞的预防，但这不能完全防止人们误以为阿司匹林对相关疾病有着强烈的预防作用。

对阿司匹林新功用的发现，导致了这一流行药物的经久不衰，贝尔公司在1999年的百年回顾中宣称阿司匹林在20世纪末产量达到了4万吨，其它保守的估计也起码在3-3.5万吨。阿司匹林成就了德国贝尔公司，它成了德国数一数二的药业巨头，在全球药品市场占有举足轻重的地位。

贝尔公司阿司匹林销售额（百万德国马克）[来源：Jack,D.B.Lancet 1997:350(437-9)]

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