Cell. 2010 Aug 11. 

An Alternative Splicing Network Links Cell-Cycle Control to Apoptosis.

Moore MJ, Wang Q, Kennedy CJ, Silver PA.



Department of Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.



Abstract

Alternative splicing is a vast source of biological regulation and diversity that is misregulated in cancer and other diseases. To investigate global control of alternative splicing in human cells, we analyzed splicing of mRNAs encoding Bcl2 family apoptosis factors in a genome-wide siRNA screen. The screen identified many regulators of Bcl-x and Mcl1 splicing, notably an extensive network of cell-cycle factors linked to aurora kinase A. Drugs or siRNAs that induce mitotic arrest promote proapoptotic splicing of Bcl-x, Mcl1, and caspase-9 and alter splicing of other apoptotic transcripts. This response precedes mitotic arrest, indicating coordinated upregulation of prodeath splice variants that promotes apoptosis in arrested cells. These shifts correspond to posttranslational turnover of splicing regulator ASF/SF2, which directly binds and regulates these target mRNAs and globally regulates apoptosis. Broadly, our results reveal an alternative splicing network linking cell-cycle control to apoptosis.



一种替代的剪切网络连接了细胞周期调控和凋亡



Abstract

替代剪切是在癌症以及其它疾病生物调控和错误调节多样性的一个重要来源。为了研究人体细胞中替代剪切的全局调控，我们采用全基因组范围siRNA筛选法分析了编码Bcl2家族凋亡因子的mRNA的剪切。 筛查确定了很多Bcl-x和 Mcl1 剪切的调控因子，显然一个细胞周期因子和aurora激酶A关联成复杂的网络。引导有丝分裂停滞的药物或siRNA能促进Bcl-x, Mcl1和 caspase-9的凋亡前剪切和改变其他凋亡转录产物的剪切。这个应答发生在有丝分裂停滞之前，说明了死亡前剪切的上游调控促进了停滞细胞的凋亡。这些改变与剪切调控因子ASF/SF2的转录后翻折相吻合，ASF/SF2直接结合并调控目标mRNA，在全局水平调控凋亡。总的来说，我们的结果显示了一种替代的剪切网络连接了细胞周期调控和凋亡。



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