抗体偶联药物（ADC）被誉为肿瘤治疗领域的“生物导弹”。它将单克隆抗体的精准识别能力与高毒性小分子药物结合，希望实现“精准杀伤肿瘤、尽量减少正常组织损伤”的目标。过去十余年，ADC已经成为全球创新药竞争最激烈的赛道之一，上市产品数量快速增长，临床管线超过300项。然而，ADC并非天然安全。毒性问题始终是限制其研发成功率和商业化价值的核心挑战。

近期发表于《Antibody Therapeutics》(牛津大学出版社出版，影响因子4.8)的综述系统分析了13款已上市ADC的临床前及临床毒性数据，揭示了ADC毒性的来源及规律¹。研究表明，ADC毒性并非单一因素决定，而是抗体、连接子、载荷、靶点分布、偶联技术以及患者因素共同作用的结果。该综述论文的标题为“Overview of antibody-drug conjugates nonclinical and clinical toxicities and related contributing factors”。 该文的通讯作者是宫丽崑博士，宫博士是我国药物毒理学和新药安全性评价领域的知名专家，现任中国科学院上海药物研究所研究员、课题组长、博士生导师，长期担任药物安全评价研究中心（安评中心）负责人之一，在抗体药物、ADC、生物大分子药物和细胞治疗产品的非临床安全性评价方面具有重要影响力。笔者虽然已经与宫博士认识多年了，但是第一次相见是在今年（2026）5月的在美国麻州Cambridge/波士顿召开的华人抗体协会的年会上。

该文也是《Antibody Therapeutics》的ADC专辑（special collection, 不是专刊）的一部分，该专辑均为邀请论文，知名ADC专家胡朝华博士(Mary Hu, 知名ADC公司美雅珂的前CEO)是该专辑的其中一位客座编辑(guest editor)²，感谢胡博士邀请到这篇佳作。此文在2025年3月上线发表以来，迄今（2026年9月5日）已经被引用了30次，下载/阅读量超过13000次。由于此文质量优异，还被《Antibody Therapeutics》评选为首届Papers of the Year 2025 Award大奖。此文的英文全文可点击链接免费下载：https://doi.org/10.1093/abt/tbaf004。

图1 影响ADC毒性的关键分子结构特征

一、载荷决定毒性的“基本盘”

载荷是ADC真正执行杀伤任务的核心武器。目前主流载荷包括微管抑制剂、DNA损伤剂以及拓扑异构酶I抑制剂三大类。研究发现，不同载荷往往决定了不同的毒性谱。

MMAE、DM1和DM4等微管抑制剂广泛应用于上市ADC，它们经常伴随着骨髓抑制、周围神经毒性以及皮肤毒性。以MMAE为代表的载荷能够显著影响快速增殖细胞，因此血液系统最容易受到损伤。

PBD、Calicheamicin等DNA损伤载荷具有极高毒性，虽然杀伤能力强，但安全窗口较窄，容易导致多器官损伤。Gemtuzumab Ozogamicin和Inotuzumab Ozogamicin均曾出现严重肝毒性甚至肝静脉闭塞综合征。

相比之下，以DXd和SN-38为代表的拓扑异构酶I抑制剂近年来迅速崛起。代表产品Enhertu不仅保持了极高疗效，还获得了较好的剂量耐受性，因此成为当前ADC设计的热门选择。

二、连接子是安全性的关键阀门

连接子负责把抗体与载荷连接起来，其稳定性直接影响毒性。如果连接子在血液循环中过早断裂，载荷将提前释放并攻击正常组织。

早期水解敏感连接子的稳定性较差，容易导致全身暴露增加。随后发展的Val-Cit酶切连接子显著改善了安全性，但研究发现其仍可能被正常组织中的蛋白酶切割，从而产生非靶向毒性。

目前业界越来越关注更稳定的新一代连接子平台。例如Enhertu采用的四肽连接子表现出优异稳定性，在循环系统中载荷泄漏极低，这也是其成功的重要原因之一。

三、靶点选择决定“误伤率”

理想ADC靶点应在肿瘤中高表达，而在正常组织中低表达。然而现实并不完美。许多热门靶点同时存在于正常器官。

例如HER2不仅存在于乳腺癌细胞，也分布于肺、肝、肾、心脏和消化道组织。因此HER2 ADC常见贫血、血小板减少、胃肠道反应、肝损伤以及间质性肺病等不良事件。

这一现象提示研发人员：靶点表达图谱与毒性预测必须同步开展。未来肿瘤微环境特异性靶点、基质靶点以及新生血管靶点有望降低系统性毒性。

四、毒性图谱呈现高度规律性

综述总结了上市ADC最常见的几类不良反应（详见原文中的表格1）。

血液毒性排名第一。几乎所有ADC都会产生不同程度的中性粒细胞减少、贫血或血小板减少。这与骨髓细胞增殖活跃及载荷暴露密切相关。

胃肠道毒性同样普遍，包括恶心、呕吐、腹泻和便秘。许多ADC靶点在消化道存在生理表达，加上肠黏膜更新速度快，因此容易受到损伤。

眼毒性是ADC领域最具特色的不良反应之一。角膜病变、视物模糊和干眼症在多款ADC中频繁出现。研究认为其与角膜细胞非特异性摄取、Fc受体介导吸收以及局部药物累积有关。

周围神经毒性则与微管抑制剂关系最为密切。部分患者会出现感觉异常、麻木甚至运动障碍，这也是MMAE类ADC剂量受限的重要原因。

此外，肝毒性和间质性肺病(ILD)尤其值得关注。Enhertu相关ILD已经成为全球ADC安全监测的重要课题。

五、新技术正在重塑ADC安全边界

令人振奋的是，ADC技术平台正在快速升级。定点偶联技术使DAR更加均一，提高稳定性并减少脱靶暴露。THIOMAB、糖基偶联以及非天然氨基酸偶联技术均展现出更好的治疗指数。

与此同时，掩蔽抗体、双抗ADC、多载荷ADC以及条件激活ADC等新技术正在涌现。它们不仅提升肿瘤选择性，也有望进一步扩大安全窗口。

展望未来，ADC研发已经从单纯追求高杀伤力转向疗效与安全性的平衡优化。谁能更准确地预测毒性(笔者个人认为这方面AI未来有望发挥重要作用)、降低脱靶风险并实现精准递送，谁就更有可能定义下一代ADC产业格局。

结语

ADC的成功不仅取决于能否杀死肿瘤，更取决于能否安全地杀死肿瘤。随着连接子设计、定点偶联、AI毒性预测以及新型载荷的发展，ADC正在从“强力武器”进化为“精准武器”。未来十年，高效且高安全性的ADC有望成为肿瘤治疗的重要支柱，并进一步向自身免疫疾病、感染性疾病等更广阔领域拓展。

参考资料：

1.     Yumei Cheng, Jing Lu, Chonghao Zhang, Weiyuan Yan, Panpan Zhu, Qiuping Qin, and Likun Gong. "Overview of antibody-drug conjugates nonclinical and clinical toxicities and related contributing factors." Antibody Therapeutics 8, no. 2 (2025): 124-144. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbaf004

2.     Special Collection: Antibody–Drug Conjugates in Cancer and Beyond, https://academic.oup.com/abt/pages/antibody-drug-conjuvgates.

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