氢气作为高血压辅助治疗有效性与安全性研究

目的

评估氢气吸入（HI）疗法作为中国成人高血压患者辅助治疗的真实世界有效性与安全性。

 方法

本项观察性、回顾性临床研究纳入2018年至2023年期间接受常规降压药治疗、且是否启动氢气吸入疗法的高血压患者。经倾向得分匹配后，参与者被分为氢气吸入组（HI组）和非氢气吸入组（对照组）。主要观察不同组别在24周随访期内平均收缩压（SBP）的变化情况；次要结局为研究期间舒张压（DBP）变化及血压控制率。通过多项亚组分析和敏感性分析验证主要研究结果的稳健性，并评估两组患者的不良事件（AE）发生情况。

 结果

本研究共纳入2364例患者进行分析。随访各时间点，HI组的平均收缩压和舒张压均较对照组显著降低：收缩压方面，第8周组间差值为-4.63 mmHg（95%置信区间：-6.51至-2.74），第16周为-6.69 mmHg（95%置信区间：-8.54至-4.85），第24周为-7.81 mmHg（95%置信区间：-9.57至-6.04）；舒张压方面，第8周组间差值为-1.83 mmHg（95%置信区间：-3.21至-0.45），第16周为-2.57 mmHg（95%置信区间：-3.97至-1.17），第24周为-2.89 mmHg（95%置信区间：-4.24至-1.54）。

HI组患者在随访期间更易达到血压控制目标，第8周的比值比（OR）为1.44（95%置信区间：1.21-1.72），第16周为1.90（95%置信区间：1.59-2.27），研究终点时为2.24（95%置信区间：1.87-2.68）。亚组分析和敏感性分析结果总体与主要分析一致。HI组与对照组的不良事件发生率相近，所有P值均>0.05。

 结论

在中国高血压成人患者中，经过24周治疗，氢气吸入疗法与血压水平的显著改善相关，且安全性良好，为进一步研究氢气吸入疗法的降压效果奠定了临床基础。

Frontiers | Effectiveness and safety of hydrogen inhalation therapy as an additional treatment for hypertension in real-world practice: a retrospective, observational study in China

引言

据估计，到2025年全球高血压患者数量将达15.6亿，2015年中国高血压患病率为23.2%-44.7%（1, 2）。然而，在当前医疗条件下，中低收入国家人群的高血压控制率普遍较低，仅10%的患者能够实现血压控制（3, 4）。基于2014-2017年一项针对170万成人的研究，中国高血压患者的血压控制率仅为7.2%（5）。因此，进一步开发有效的高血压治疗方法至关重要。

分子氢作为一种新兴医用气体，具有扩散迅速、抗凋亡、抗炎及抗氧化等综合作用，已在多种疾病中显示出良好效果（6, 7）。大量研究表明，氢气应用对神经退行性疾病（8, 9）、脑梗死（10, 11）、慢性阻塞性肺疾病（12, 13）、代谢综合征（14, 15）、非酒精性脂肪肝（16, 17）、癌症（18, 19）等具有治疗作用。此外，氢气已被证实对心血管系统有益：动物模型研究显示，4周氢气吸入对高血压大鼠具有治疗效果（20）；通过注射富氢盐水或氢气吸入，可减轻多种高血压大鼠的左心室肥厚（21, 22）；高血压大鼠摄入富氢水（HRW）后，肾损伤也得到改善（23）。临床研究中，慢性透析患者使用富氢透析液可改善血压控制（24）；近期一项随机安慰剂对照试验显示，60例中国高血压患者每日维持氢气吸入疗法4小时，持续2周，呈现出显著的降压效果（25）。

氢医学在全球范围内受到广泛关注，尤其在中、日等东亚国家。越来越多患有代谢紊乱的中国患者已认识到分子氢的治疗作用，大量中国高血压患者采用氢气吸入疗法以改善血压水平。

尽管随机对照试验（RCT）被广泛认为是临床研究的金标准，但以往研究样本量相对较小且随访期较短，极大限制了其对氢气吸入治疗降压效果的验证。因此，本研究开展一项回顾性研究，旨在评估真实临床实践中，24周氢气吸入疗法作为中国高血压患者辅助治疗的有效性与安全性。

 材料与方法

 研究设计与研究人群

本项多中心、回顾性、双臂研究评估了真实世界中氢气吸入在中国高血压患者中的有效性与安全性。研究基于先前详细描述的医疗记录数据库开展（26）。简而言之，该健康记录数据库通过电子病历记录和存储临床数据，包含中国青岛多家医院及体检中心的基本人口统计学信息、生命体征、实验室检查结果、诊断报告、药物调配等数据。研究采用研究编号对符合条件的参与者进行去标识化处理。

纳入2018年1月1日至2023年1月1日期间，启动氢气吸入疗法或接受常规降压治疗至少6个月的高血压患者。根据既往治疗情况，受试者分为两组：氢气吸入组（HI组）和非氢气吸入组（对照组）。所有受试者均由主治医生根据临床判断给予常规标准治疗，HI组患者在此基础上额外启动并持续维持氢气吸入疗法。氢气吸入疗法的启动定义为前52周内未接受过任何形式的分子氢干预。通过个体化标识，将从电子病历中提取的参与者医疗数据与其研究期间的氢气吸入情况相关联。

纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）血压≥140/90 mmHg，或同时接受降压治疗；（3）随访6个月期间，记录的降压药物无变化；（4）基线期至少有1次临床测量数据，且随访期至少有1个时间点的测量数据；（5）HI组受试者每周氢气吸入时长≥15小时。

排除标准：（1）继发性高血压；（2）妊娠期或哺乳期女性；（3）预后不良的严重疾病，包括晚期肾功能不全或严重肝功能不全；（4）随访期间进入临终关怀；（5）同时参与除常规治疗外需干预的任何研究性试验。

 氢气吸入方案

由于氢气疗法的治疗效果已被中国公众广泛认可，高血压患者在专门的氢气治疗科室自愿接受氢气吸入疗法。氢医学领域经验丰富的卫生专业人员向每位参与者提供专业知识讲解（氢分子的益处与作用机制、氢气吸入的详细操作流程及注意事项等），确保氢气疗法有效实施。受试者可在方便的时间接受氢气治疗，无特定时间限制。指派卫生技术人员全程监测氢气吸入过程，并记录所有患者的个人识别信息（姓名、身份证号、医保卡号等）及氢气吸入情况（每次吸入时长、流速等）。所有卫生工作者和研究人员均接受过良好培训，并每年进行系统考核，以保持专业性。接受氢气吸入的受试者未获得其他额外干预（如饮食建议、运动管理等）。

受试者采用鼻导管吸入纯氢气，流速为2.0 L/min，氢气由制氢机（中国青岛某生物工程有限公司）提供。尽管氢医学专家会为每位患者提供个体化的氢气吸入时长建议，但鉴于氢气的高安全性（27），每次吸入时长和频率由患者自行决定。选择2.0 L/min的流速，是因为该流速在高血压患者中应用最为普遍，且其他研究也多采用此流速（13, 16, 18, 28-31）。

 数据收集与评估

在24周随访期内的4个时间点收集人口统计学和临床数据：V1（基线期，索引日期前）、V2（索引日期后8±2周）、V3（索引日期后16±2周）、V4（索引日期后24±2周）。氢气吸入疗法启动时间定义为索引日期。

基线特征包括性别、年龄、体重指数（BMI）、心率、吸烟史和饮酒史、疾病家族史、肌酐、估算肾小球滤过率（eGFR）、合并症及合并用药。在每个随访时间点，评估合并使用的降压药、血压测量值及氢气吸入应用情况。BMI通过体重（kg）除以身高平方（m²）计算得出。eGFR采用慢性肾脏病流行病学协作组（CKD-EPI）的肌酐公式计算（32）。患者静坐休息≥5分钟后，使用电子血压计测量血压。为保证准确性，若测量值与均值相差≥2个标准差（SD），则进行人工核查。若同一日期多次测量血压，则采用平均值；评估时优先选择最接近基线或各随访时间点的临床数据。

从医生记录中筛选并提取24周随访期间不良事件（AE）的发生情况，包括事件数量、发生患者数及发生率，以评估氢气吸入疗法的安全性结局。

本研究的主要终点为从基线到各随访时间点的收缩压（SBP）变化；次要终点为索引日期后24周内舒张压（DBP）变化及血压控制率。血压控制率定义为维持血压<140/90 mmHg的患者比例。

 伦理批准

本研究经恒星大学伦理委员会批准。所有患者均签署了书面知情同意书。研究按照修订后的《赫尔辛基宣言》执行。

 统计分析

由于缺乏前瞻性随机化，HI组与对照组受试者的基线特征存在较大差异。因此，采用倾向得分匹配（PSM）以最小化选择偏倚，使队列特征均衡。基于表1中的所有基线变量，建立逻辑回归模型，评估每个治疗队列的倾向得分。采用最近邻1:1匹配法（无替换）进行倾向得分匹配，卡尺设定为0.10个标准差（33）。

表1. 倾向得分匹配后患者的基线特征

a 血压控制定义为收缩压<140 mmHg且舒张压<90 mmHg。

连续数据和分类数据分别以均值（标准差）和频数（百分比）表示。采用配对t检验评估同一组内从基线到不同随访时间点临床指标的变化；采用独立t检验评估同一时间点不同队列间临床参数变化的差异。计算比值比（OR）及95%置信区间，比较两组患者维持血压控制的比例。采用χ²检验分析氢气吸入疗法的安全性结局。分析采用可用病例法，排除缺失数据。

基于多项基线特征进行亚组分析，包括年龄（<65岁和≥65岁）、性别（男性vs女性）、BMI（<25 kg/m²和≥25 kg/m²）、糖尿病（是vs否）、收缩压（<140 mmHg和≥140 mmHg）、降压药物使用数量（≤1种vs>1种）。

采用一系列敏感性分析验证研究结果的稳健性：第一，采用多重填补法处理随访期间各时间点的缺失数据（HI组305例，对照组287例）（34）；第二，在未进行倾向得分匹配的所有患者中重新进行分析（HI组1734例，对照组2392例）；第三，采用限制性较低的患者选择标准：纳入和排除标准不变，但允许研究期间降压药物发生变化的参与者（倾向得分匹配后HI组和对照组共1773例）。

要检测两组间收缩压降低2 mmHg的统计学显著差异（标准差为16.0 mmHg，检验效能为80%，双侧检验水准为0.05），每组需1005名参与者。

采用SAS 9.2软件（SAS研究所）进行所有分析，双侧P<0.05被认为具有统计学意义。

 结果

 患者一般特征

根据纳入和排除标准，共4126例患者符合研究条件。经倾向得分匹配后，2364名参与者被纳入最终分析，其中HI组1182例，对照组1182例（图1）。如表1所示，匹配后两组患者的基线特征相似：HI组和对照组的平均年龄分别为63.71（11.86）岁和63.27（11.40）岁，女性比例分别为51.9%和49.3%；两组的平均血压均衡，HI组收缩压为144.49（16.49）mmHg、舒张压为90.42（12.17）mmHg，对照组收缩压为144.39（17.16）mmHg、舒张压为89.58（12.53）mmHg，血压控制率分别为20.0%和20.6%；其他特征（如BMI、心率、血清肌酐、eGFR、合并用药及合并症）在两组间也具有可比性，所有P值均>0.05。

图1. 参与者筛选流程图

尽管所有参与者在研究期间降压药物保持不变，但记录显示24周随访期内有部分患者调整了药物剂量（HI组14.9%，对照组21.3%）。

HI组患者在研究期间每周平均氢气吸入时长为21.3（2.2）小时：第1周平均吸入18.6（1.1）小时，第24周达到23.1（1.6）小时，每周氢气吸入时长在整个研究期间呈上升趋势（图2）。

图2. HI组所有患者在研究期间每周平均氢气吸入时长。数据以均值±标准差表示。HI=氢气吸入

 有效性结局

第8周时，HI组收缩压降低-5.93 mmHg（95%置信区间：-7.30至-4.57），对照组降低-1.31 mmHg（95%置信区间：-2.61至-0.00），组间平均差值为-4.63 mmHg（95%置信区间：-6.51至-2.74）。第16周时，HI组平均收缩压降低-9.00 mmHg（95%置信区间：-10.30至-7.71），对照组降低-2.31 mmHg（95%置信区间：-3.63至-0.99），HI疗法显示出显著优势，组间差值为-6.69 mmHg（95%置信区间：-8.54至-4.85）。第24周末，HI疗法和常规降压治疗均使收缩压降低（分别为-11.54 mmHg，95%置信区间：-12.76至-10.31；-3.73 mmHg，95%置信区间：-5.00至-2.46），且HI组降低幅度更大（-7.81 mmHg，95%置信区间：-9.57至-6.04）。研究期间，两组间收缩压差值呈上升趋势（图3A、4A）。

图3. 随访期间，HI组与对照组从基线到不同随访时间点的收缩压（A）和舒张压（B）降低情况比较。数据以均值（95%置信区间）表示。SBP=收缩压；DBP=舒张压；HI=氢气吸入]

图4. HI组与对照组从基线到各随访时间点的收缩压（A）和舒张压（B）变化。数据以均值±标准差表示。SBP=收缩压；DBP=舒张压；HI=氢气吸入

第8周时，接受HI疗法的参与者舒张压平均降低-2.83 mmHg（95%置信区间：-3.83至-1.84），接受常规降压药治疗的参与者降低-1.00 mmHg（95%置信区间：-1.97至-0.04），组间差值为-1.83 mmHg（95%置信区间：-3.21至-0.45）。第16周时，HI组舒张压降低-4.23 mmHg（95%置信区间：-5.21至-3.24），对照组降低-1.66 mmHg（95%置信区间：-2.65至-0.66），HI疗法较对照组效果更显著（-2.57 mmHg，95%置信区间：-3.97至-1.17）。第24周时，HI组舒张压降低-6.03 mmHg（95%置信区间：-6.98至-5.08），对照组降低-3.13 mmHg（95%置信区间：-4.09至-2.17），组间平均差值为-2.89 mmHg（95%置信区间：-4.24至-1.54）。研究期间，两组间舒张压差值也呈上升趋势（图3B、4B）。

基线时，HI组和对照组的血压控制率分别为20.0%和20.6%。HI组的血压控制率在第8周达到38.2%（95%置信区间：35.4-41.1），第16周为51.1%（95%置信区间：48.1-54.2），第24周为60.4%（95%置信区间：57.3-63.4）；对照组的血压控制率在第8周升至30.0%（95%置信区间：27.3-32.7），第16周为35.5%（95%置信区间：32.5-38.4），第24周为40.4%（95%置信区间：37.4-43.5）。HI组患者达到血压控制目标的可能性更高，第8周OR为1.44（95%置信区间：1.21-1.72），第16周为1.90（95%置信区间：1.59-2.27），第24周末为2.24（95%置信区间：1.87-2.68）。两组的血压控制率在整个研究期间均呈上升趋势（图5、6）。

图5. 随访期间HI组与对照组的血压控制达标情况。血压控制达标定义为血压<140/90 mmHg。HI=氢气吸入；OR=比值比

图6. HI组与对照组从基线到各随访时间点的血压控制率变化。数据以均值±标准差表示，血压控制达标定义为血压<140/90 mmHg。HI=氢气吸入

 亚组分析和敏感性分析

亚组分析和敏感性分析结果与总体研究结果一致。在预设亚组（包括年龄、性别、BMI、糖尿病状态、收缩压、降压药物使用数量）中均观察到相似趋势（补充表S1）。然而，基线时为男性或BMI≥25 kg/m²的患者，第8周时两组间舒张压降低的差异无统计学意义；年龄<65岁、有糖尿病史或使用>1种降压药的参与者，HI疗法在第8周和第16周对平均舒张压无显著有益影响；值得注意的是，基线收缩压<140 mmHg的受试者，24周随访期间两组间舒张压降低的差异无统计学意义。采用多重填补法处理随访缺失数据后的结果与主要分析无差异（补充表S2）；在未进行倾向得分匹配的所有受试者中重新分析，结果总体一致（补充表S3）；采用限制性较低的患者选择标准，结果也无明显变化（补充表S4）。

 安全性评估

总体而言，HI组47例（4.0%）患者发生68起不良事件，对照组61例（5.2%）患者发生79起不良事件，差异无统计学意义（P=0.168）。两组最常见的不良事件均为头晕：HI组15例（1.3%）患者发生15起，对照组24例（2.0%）患者发生25起。所有不良事件（头晕、头痛、心悸、乏力、水肿、潮红、咳嗽等）的发生率在两组间均相似，所有P值均>0.05。不良事件的详细情况如表2所示。

表2. 两组不良事件比较

 讨论

本项多中心、观察性、回顾性真实世界研究旨在探讨氢气吸入作为中国高血压患者辅助治疗的有效性与安全性。研究发现，与常规降压药物相比，24周氢气吸入疗法与平均血压的更大改善、血压控制率的提高相关，且不良事件发生率相当。

近期一项临床试验报道，60例高血压患者接受低剂量66%氢气/33%氧气混合气体干预2周，与安慰剂组相比，右臂收缩压显著降低4.8 mmHg，夜间舒张压改善2.7 mmHg，而其他血压指标无明显变化（25）。本研究中，在24周随访期间，HI组和对照组的平均收缩压、舒张压均持续降低，血压控制率持续升高；且在每个随访时间点，接受氢气吸入疗法的患者在血压改善和血压控制达标方面均优于接受常规降压药物治疗的参与者。亚组分析和敏感性分析结果总体与主要分析一致，证实了研究结果的稳健性。尽管本研究的主要结局与先前的随机对照试验一致，但患者人群、随访时长及分子氢干预策略的差异可能导致了结果的细微不同。

HI组和对照组最常见的不良事件均为头晕，且随访期间所有不良事件的发生率在两组间相似，表明氢气吸入疗法具有较高的安全性。这一发现与以往多项随机对照试验一致，这些研究均报道氢气吸入干预期间无不良事件发生（16, 28, 29, 35）。氢气即使在高浓度下也无细胞毒性，曾作为混合气体的一部分用于极深潜水时预防减压病（36-39）；19.1个大气压下的98.87%氢气和1.13%氧气也未显示出毒性作用（40）。此外，人体肠道细菌发酵不可消化碳水化合物时，血液和呼吸中会自然产生氢气（41）。因此，HI组患者可自由应用氢气疗法，无需严格限制频率或时长。

本项回顾性研究难以直接评估患者的依从性。然而，接受氢气疗法的参与者在24周随访期间，每周氢气吸入时长呈上升趋势，这可能反映了患者对氢气吸入治疗的良好依从性。

尽管氢气吸入疗法已被证实是一种有效的降压策略，但其潜在机制仍不明确。首先，多项临床研究强调了抗氧化干预在高血压管理中的重要性（42）。超氧化物歧化酶（SOD）作为调节活性氧（ROS）水平的关键抗氧化酶，在高血压患者中活性较低（43）。因此，氧化应激在高血压中普遍存在。大泽映二等人（44）曾报道，氢气通过选择性清除活性氧，发挥治疗性抗氧化作用。氢气疗法可减轻多种高血压动物模型的氧化应激（22, 45）。因此，分子氢可能通过减少氧化应激改善高血压。其次，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）由多种相关激素组成，共同调节血压（46）。肾素与血管紧张素转换酶相互作用形成血管紧张素II，导致血管收缩，进而引发血压升高；同时，血管紧张素II诱导醛固酮分泌，通过促进肾脏重吸收钠和水，增加体液容量，升高血压水平（47, 48）。此外，惠特沃思等人（49）报道，高血压和心血管事件的发生率与应激激素皮质醇升高相关。先前的临床研究发现，氢气吸入疗法与血浆血管紧张素II、醛固酮、醛固酮/肾素比值及皮质醇水平的显著降低相关，这至少在一定程度上解释了分子氢的降压作用（25）。第三，炎症在高血压病理生理学中起着重要作用。有报道称，已开发出多种高血压新靶点，如特定免疫细胞类型、 Toll样受体和细胞因子（50）。21例透析患者使用富氢透析液后，炎症状态和血压水平得到改善（51）；富氢盐水可改善肺动脉高压大鼠的促炎细胞因子水平（52）。这些发现表明，分子氢可减轻高血压中的炎症反应。因此，氢气吸入对高血压的治疗作用可能与其抗炎特性相关。

在当前的临床试验和真实世界应用中，摄入分子氢最常见的方式为饮用富氢水和吸入氢气。然而，有报道称，6个月的富氢水或氢气吸入干预对大鼠的13项血清生化指标产生了不同影响（53）；此外，不同浓度的氢气对缺血再灌注损伤大鼠产生了不同的治疗效果（54）。因此，需要进一步研究评估分子氢治疗的最佳浓度和方式。

高血压通常需要长期持续的药物干预。一项系统评价表明，四分之三停用降压药物的患者，血压会恢复到需要重新用药的水平（55）。尽管本研究中氢气吸入疗法对高血压显示出治疗效果，但停药后其降压效果的持续性仍需未来研究进一步评估。

本研究存在多项局限性：第一，由于缺乏随机化，即使应用了倾向得分匹配，这项回顾性真实世界研究仍不可避免地存在未测量的混杂因素和样本偏倚；第二，不良事件发生率可能被低估，因为评估基于医疗记录；第三，本研究仅纳入中国高血压受试者，结果可能难以完全推广到其他国家人群；第四，当前研究未测量与治疗相关的多项关键因素，如氢气和氧气的血药浓度、氢气吸入停药后降压效果的持续性；最后，高血压氢气干预的最佳策略和剂量仍需深入研究。尽管如此，本研究在更长的随访期和更大的样本量下，评估了氢气吸入疗法在高血压患者中的有益作用和安全性，丰富了氢医学在高血压领域的证据基础。

总之，本研究表明，在中国高血压患者中，24周氢气吸入疗法可显著改善血压水平，提高血压控制率，且不良事件发生率与对照组相似，是当前临床实践中一种有效且可行的降压疗法。

 资金声明

作者声明，本研究的研究、作者身份和/或出版未获得任何财务支持。

 数据可用性声明

支持本文章结论的原始数据将由作者无不当保留地提供。

 伦理声明

涉及人类的研究经恒兴大学伦理委员会批准。研究按照当地法规和机构要求进行。参与者提供了参与本研究的书面知情同意书。当前文件内容过长，豆包只阅读了前 88%。