“量子蛋白质”或成下一个重大突破  

经量子升级的荧光蛋白，有望为细胞内部观测带来前所未有的视角  

（配图说明：一幅插图展示了发光的细胞和蛋白质结构，周围环绕着多色几何环形设计。曲线构成隧道状，蛋白质和细胞位于中心。）  

水晶水母有着一种诡异的美感：得益于一种天然蛋白质，它们会发出微弱的绿光。数十年来，研究人员利用这种绿色荧光蛋白及类似分子点亮了生物学领域，追踪细胞内部的动态变化。  

如今，这些无处不在的工具正迎来升级：其量子特性被充分利用，使其类似于量子计算的基本单元。“每个人都用作荧光标记的这些荧光蛋白，实际上可以转化为量子比特（qubit），”美国伊利诺伊州芝加哥大学的量子工程师彼得·莫勒说。莫勒表示，这个想法“听起来非常科幻”，但相关物理学原理并非新创，且该方法已在理论上被证实可行。  

荧光蛋白标记目前是全球生物学实验室中最重要的工具之一。它们可以监测蛋白质的位置和活性、感知细胞内部环境、验证候选药物是否靶向正确位点，以及执行一系列其他任务。但研究人员表示，加入量子特性后，这些工具将展现出全新且令人振奋的可能性。  

量子传感器能够探测磁场，且灵敏度极高，因此蛋白质版本的量子传感器或许能够捕捉到神经元放电或离子流动产生的微弱信号，或是检测到微量自由基——这些自由基可能暗示细胞应激，也是癌症的早期信号之一。此外，研究人员可以远程开启或关闭这些基于蛋白质的量子传感器，使其成为新型成像技术和疗法的实用工具。  

加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的生物传感器研发专家张金（音译）表示，蛋白质标记不断以更多功能给研究人员带来惊喜。“我们经常受限于荧光标记的灵敏度，”她说，因此她对量子变体可能带来的、目前尚无法想象的科学突破充满好奇。“我仍在努力构想这些工具可能催生的新应用。”  

这项研究是量子传感在生物领域应用这一更大领域的一部分——观察人士称该领域热度高涨、进展迅速。尽管蛋白质量子传感器的研发尚处于早期阶段，但相关研究人员表示，其发展几乎没有太大障碍：部分可用于该领域的蛋白质是现成产品，而操控它们的设备也属于常规仪器。  

“过去，人们可能会觉得‘啊，这大概率永远不会成功’，”加州大学圣巴巴拉分校的物理学家安妮娅·杰伊奇说，她致力于其他类型量子传感器的研究。“但现在情况不同了。”  

钻石恒久远？  

量子物理学目前正经历第二次革命。第一次革命发生在20世纪初，物理学家开始揭示量子世界的奇特特性，例如叠加态（物体可同时处于多种状态）和纠缠态（量子态之间产生神秘关联）。如今，在第二次革命中，研究人员正有意操控单个量子特性，为计算、通信和传感领域中信息密集、高精度的应用打开大门。  

量子计算需要不受周围环境干扰的量子比特（量子信息的基本单元）。相比之下，量子传感依赖的量子比特会以可测量的特定方式受到外部因素影响。例如，磁共振成像（MRI）通过操控和测量人体氢核中一种名为“自旋”的量子特性来生成图像；医院在脑磁图扫描中使用超导量子干涉装置（SQUIDs）探测大脑中的磁场。  

如今最广泛使用的量子传感器之一是“NV金刚石中心”——金刚石晶体中的一种缺陷：一个碳原子被氮原子（N）取代，且相邻碳原子缺失，形成空位（V）。该中心电子的自旋态可通过微波和激光操控，因此磁场、温度和其他环境因素会以精确且易于理解的方式影响电子发出的光。这些传感器灵敏度极高、用途广泛，且即使在室温下也能保持稳定——这与许多需要极低温环境的量子比特系统不同。如今，NV金刚石薄片或纳米晶体已用于实验室和部分商业产品，主要应用于物理科学领域，例如绘制半导体的性能图谱。  

相比之下，生物科学领域的应用研发难度更大，因为生命系统“温暖且复杂”，杰伊奇说，她的实验室专注于NV金刚石研究。  

但该领域的发展正在加速。例如，它是芝加哥大学芝加哥量子研究所的少数重点研究方向之一，并在2023年获得了美国国家科学基金会的资金支持。此外，2024年12月成立的英国量子生物医学传感研究中心也将其列为唯一研究重点。“量子技术正处于一个非常令人兴奋的时期，许多实验室演示已达到可投入应用的阶段，”伦敦大学学院的物理学家约翰·莫顿说，他是该研究中心的联合主任。  

例如，研究团队正在探索如何利用NV金刚石进行纳米级磁共振成像（MRI）1，或改进手术中追踪磁性示踪剂的工具2。通过改造金刚石晶体的表面，使其与血浆样本中的特定分子结合，研究人员开发出了实验性艾滋病（HIV）检测方法，其灵敏度是标准诊断方法的10万倍3。  

许多研究人员正在尝试将金刚石量子传感器植入细胞内部。莫勒表示，他的实验室约有一半人员正在研究NV金刚石的新用途，并将继续推进这项工作。  

但NV金刚石传感器存在局限性：它们通常体积较大（约为蛋白质的10倍），且难以精确放置在目标位置。相比之下，荧光蛋白体积小，且可通过基因工程技术在细胞内的精确位置生成，使其能够紧邻研究人员想要观察的任何目标。“由此带来的优势是巨大的，”杰伊奇说。  

量子升级  

大约十年前，芝加哥量子研究所所长戴维·奥沙洛姆和他的同事开始思考：是否能找到可作为量子比特的分子？他希望这类量子比特能够通过化学方法可靠生成，而非从金刚石或半导体中雕刻而成。2020年，他的团队在《科学》杂志上报道⁴，他们成功使一种合成的有机金属分子表现出量子比特的特性，随后又在其他分子上实现了这一突破。  

这项研究促使奥沙洛姆与莫勒合作——莫勒将自己的物理学知识应用于生物成像领域，致力于寻找具有类似量子特性的生物分子。“本质上是相同的思路，但现在的研究对象是适合进入细胞的系统，”奥沙洛姆说。  

他们将目标锁定在“增强型黄色荧光蛋白”（EYFP）上——这是一种现成产品，生物学家对其进行了改造，使其发出明亮的黄光。奥沙洛姆表示，从物理学角度来看，这种分子的电子能级结构与现有量子比特相似。  

（配图说明：脑切片的共聚焦光学显微镜图像，呈现绿色、黄色和黑色。绿色荧光蛋白标记使该脑组织中的神经细胞发光。）  

荧光蛋白的发光原理是：电子受到激光激发后，会回落至能量较低的基态，并释放出光。生物学家通常将荧光蛋白标记的基因指令插入目标蛋白质的编码序列旁。这样一来，当目标蛋白质表达时，标记也会随之表达：用激光照射样本，样本就会像圣诞树一样发光。研究人员已开发出不同颜色的荧光蛋白变体。蛋白质工程师还在不断研发具有传感功能的版本：例如，它们发出的光会受到细胞内pH值、机械力、钙离子（细胞信号传导的关键物质）或激酶（参与磷酸化过程，而磷酸化是蛋白质活性的重要开关）的影响。然而，未经过量子升级的荧光蛋白无法探测磁场。  

在少数情况下，这些荧光蛋白中受激发的电子会转变为亚稳态的非荧光态，称为三重态（因具有三种可能的自旋构型而得名）。这会导致荧光变暗或闪烁。“人们早就知道这种现象存在，并且对此十分反感，因为它会降低荧光标记的亮度，”莫勒说。但对他的研究而言，这并非缺点，反而是优势——因为三重态能够实现自旋的相干叠加，而这正是量子传感器的潜在核心功能。NV金刚石量子传感器同样依赖三重态。  

奥沙洛姆表示，经过几次失败的尝试后，他们发现利用激光和微波将EYFP置于理想的量子叠加态是一项相对简单的任务。他说，一旦团队理解了相关量子态的能级结构，“事实上第二天就成功了”。正如预期的那样，荧光会受到磁场影响，强度变化约为30%。该团队还证实，这种量子传感器在室温下的活细菌细胞中同样有效⁵。  

目前仍有许多障碍需要克服。其中一个问题是，荧光蛋白通常较为脆弱：随着光照时间的延长，它们会逐渐降解。莫勒表示，这一问题或许可以解决。他的团队还在努力提高蛋白质的灵敏度。生物学家此前研发的荧光蛋白都致力于尽可能缩短三重态的持续时间；而莫勒表示，他们现在计划反其道而行之——通过改造和筛选，培育出三重态持续时间更长的变体。他们还将研究这些蛋白质是否能像NV金刚石一样，可靠地探测其他环境变化，包括pH值和温度。  

加州大学圣地亚哥分校的生物工程师内森·沙纳专门研发荧光蛋白，他表示，直接探测电磁场的能力尤其令人兴奋。“例如，制造一种稳健、灵敏的指示剂来检测神经元放电时的动作电位，是一项极具挑战性的任务，”他说。“这是一种微小尺度上的微小变化。”  

重塑磁共振成像（MRI）  

对蛋白质量子特性感兴趣的并非只有莫勒的团队。加州旧金山陈-扎克伯格生物中心的物理学家安德鲁·约克发现，当红色和绿色荧光蛋白携带一种名为“黄素”的有机化合物作为延伸部分时，会对磁场产生轻微的敏感性。这些蛋白质即使在室温下、在秀丽隐杆线虫⁶和细菌⁷等活体生物中，也能对磁场做出反应。  

英国牛津大学的工程师哈里森·斯蒂尔与约克及其同事合作，进一步发展了这一想法。他们发现，该系统的量子机制略有不同——涉及分子相邻部分两个电子的三重态和纠缠态。但总体原则一致：磁场会影响电子自旋态，进而改变荧光强度，使蛋白质成为实用的量子传感器⁸。该团队制备了3000种略有不同的蛋白质，并筛选出对磁场最敏感的四种，进行深入研究。  

该团队还发现，当无线电波和磁场开启或关闭时，每种蛋白质的闪烁模式都各不相同。他们计划开发一系列荧光蛋白标记，每种都具有独特的闪烁特征。他们表示，这一特性可用于“多路复用”技术：在同一样本中同时观测十几种甚至更多蛋白质或生理状态。研究人员还可以使用“量子点”实现这一目的：这是一种微小的半导体晶体，能发出彩虹般的颜色，相当于人工合成的荧光蛋白标记。但与NV金刚石类似，这些量子点难以精确植入细胞内部（杰伊奇补充说，作为传感器，它们的灵活性和灵敏度也不如NV金刚石）。  

斯蒂尔表示，对磁场敏感的荧光蛋白标记还可用于改进成像技术。目前，荧光蛋白显微镜能够提供组织中蛋白质活性的超高分辨率图像，但前提是荧光信号清晰可见——这通常意味着需要对实验动物进行切片，或仅能观测到体表下1毫米深处的组织。超过这个深度，光线会发生散射，信号变得模糊——就像用手电筒照射手掌，却试图看清手掌内部一样。  

斯蒂尔的想法是：应用无线电波和磁场梯度，使荧光标记仅在特定位置和时间闪烁。这样一来，即使光线在穿出组织的过程中发生散射，也可以利用磁场的已知信息精确定位光源，从而提高图像分辨率。该方法结合了MRI机器利用无线电波和磁场深入探测人体的能力，以及荧光标记对特定蛋白质的靶向性优势。  

然而，这一想法并不适合对人体进行深度成像：人体体积庞大，发出的光线可能在到达体表前就被完全吸收。此外，斯蒂尔追求的特异性需要通过基因改造细胞来植入荧光标记——这种技术目前仅用于救命疗法。但它可能适用于活体小鼠的成像。  

到目前为止，斯蒂尔和他的同事已利用他们的装置，对嵌入小鼠大小塑料块中的细菌内的荧光蛋白进行了成像，分辨率约为0.5毫米。但他们仅实现了一维线性成像，而非完整的三维图像。斯蒂尔表示，这个简易装置仅用了一个月的工程设计就完成了——“它就像一台非常简陋的MRI机器，”他笑着说。他们计划在未来一年内，完善磁场控制和信号解读技术，制造出功能更完善的三维成像仪器，并有望进一步提高分辨率。“物理学原理是可行的，挑战在于制造出实用的设备，”他说。“我们基本上清楚每一步该做什么。”  

由于这些蛋白质可以通过磁场操控，这些发现还为“磁遗传学”打开了大门——即利用定向磁场远程“开启”标记，例如改变附近蛋白质的结合状态，从而在人体深处启动治疗反应。“想到这一点，就让人非常兴奋，”沙纳说。他补充道，这些量子传感器的其他应用可能会在未来逐渐显现。“那里蕴藏着巨大的潜力，但目前还不完全清楚具体能实现什么。”  

莫顿表示，完善可用于细胞内部的量子传感器这一想法虽然尚处于早期阶段，但前景广阔。“人们一直在思考：下一个NV金刚石是什么？下一代量子传感器是什么？”他说，荧光蛋白可能是一个有力的竞争者，但与NV金刚石相比，它们还需要证明自己的优势（如靶向性）能够抵消劣势（如脆弱性），这还有很长的路要走。  

莫勒对此表示异议，他指出荧光蛋白的基因“靶向性”是一项巨大优势。“我们并没有放弃金刚石，”他说，但他认为在细胞内量子传感领域，荧光蛋白最终将占据主导地位。  

杰伊奇也对这些可能性充满期待，尤其是在研究人员对这些蛋白质进行优化和完善之后。“这仅仅是个开始，”她说。“即使是现在的水平，对于生物学领域的某些应用而言，它已经比其他量子传感器更具优势。这并非天方夜谭，而是真正令人振奋的突破。”