1.3 与“无用”共处：长期主义的耐心 

2016年10月3日，斯德哥尔摩，诺贝尔生理学或医学奖揭晓。当“大隅良典”的名字从评委会主席口中念出时，许多人并不意外——这位被称为“细胞自噬之父”的日本科学家，获奖只是时间问题。但很少有人知道，这个看似“毫无悬念”的诺奖背后，是一个人在“无人区”里整整二十年的孤独坚守。

大隅良典在获奖后接受采访时说：“在我的工作中，我总是被好奇心而不是直接的实际成果驱使，并且幸运地与那些重视基础研究的博士后、研究生们一起工作。”他特别提到，许多人都如他那样，对研究那些“并不总能立即产生结果”的困难项目充满热情。

这句话道出了本章要探讨的核心品质：对“看似无用”问题的执着，以及抵御短期诱惑的定力。在科学史上，那些最终改变世界的发现，往往在最开始被贴上“无用”的标签。而那些在“无用”中坚守的人，用一生的耐心，将“无用”变成了“大用”。

1.3.1  大隅良典：在细胞自噬“无人区”坚守二十年

（1）从童年仰望星空到中年孤独探索

1945年，大隅良典出生在日本福冈，父亲是九州大学工程学教授。战后日本贫穷、食物匮乏，幼年的大隅一直绵延病榻。但幸运的是，他家周围有稻田、溪流、丘陵和大海。童年的他几乎都在户外度过，捞鱼捕虫，采摘野芹菜、杨梅、野草莓。尤其昆虫，他花了很多时间去寻找不寻常的标本。仰望星空也是他的爱好，“抬头看见满天的星星可以很容易辨认出星座，银河像地上的河流一样奔腾。”他后来回忆道，“如今作为自然科学专业的分子生物学的研究者，那时的体验，就是一切的原点吧。”

高中时期，大隅是化学俱乐部的成员之一。“我们会混合化学品并欣赏它们之间的反应。我清楚地记得琼脂中美丽的李泽冈现象，但不知其形成原因。”在入读东京大学后，他本想成为化学家，但高校的化学课程并未激发他的兴趣，经历了一段迷茫期。直到他注意到当时正在蓬勃发展的分子生物学，并决定主修它。

大隅的学术之路走得并不顺畅。他以研究生身份加入今堀和友的实验室，博士研究第二年去了京都大学。1971年结婚后，他回到东京，在导师今堀的帮助下进入东京大学农业系。他后来坦言：“我非常勉强地完成了论文，以拿到博士学位。”更难的是，在当时要获得很好的学术地位并不容易。

在导师建议下，大隅去了美国洛克菲勒大学，在1972年诺奖得主埃德尔曼的实验室做博士后。这是他第一次离开日本，面临一个工作内容截然不同的领域，“我感到非常不确定。”新工作开始后，他研究淋巴细胞中的有丝分裂发生，后来埃德尔曼决定将实验室重点转移到小鼠发育上，他又开始参与建立小鼠体外受精系统。以前只处理过大肠杆菌的他，不得不每天痛苦地思索如何用少量卵子捕捉小鼠早期发育过程。他后来回忆，那是在美国“生命中极为忧闷的一段日子”。

所幸，实验室来了迈克·贾温斯基，带来了酵母。酵母容易培养、便宜、出结果快，大隅跟着学，开始接触这个日后改变他一生的生物模型。一年后，东京大学的谷原康弘邀请他回日本，并提供助理教授职位。虽然那时他对酵母DNA复制机制的研究才刚开始，但还是决定回国。

谷原的实验室以大肠杆菌研究闻名，但允许大隅发起酵母研究项目。“回想起来，我非常感谢谷原为我提供这个机会。”他最终决定不研究细胞质膜，而是研究液泡膜——一种当时被认为是“细胞垃圾堆”的细胞器。很少有科学家对此感兴趣，但大隅认为液泡是一种被低估的迷人细胞器。“我相信很多酵母研究人员都觉得这是一个奇怪方向。”

（2）十年液泡研究，铺垫自噬之路

在十年的液泡膜研究工作后，1988年，43岁的大隅良典终于在东京大学文理学院担任副教授，开办了自己的实验室。初始成员仅他一人。“我的实验室设备非常少，只有振动筛、培养箱、分光光度计，以及基本光学显微镜和一些其它仪器。”但大隅意识到这是一个非常难得的、开启全新研究主题的机会。于是，尽管还来不及详细策划，他便在第一次部门会议上宣布要研究“液泡的溶解功能”。

那时，大隅对蛋白质降解的研究起源于对液泡的研究。他找来了两个朋友一起研究，通过电子显微镜，他们证实了酵母可用于自噬研究的模型生物。但对参与自噬的基因和蛋白质一无所知，于是他们开始分离自噬缺陷型突变体，并找到了第一个自噬突变株apg1。

团队取得了快速进展，apg1基因被成功克隆。但他们发现，其他基因编码的非特质蛋白也对自噬至关重要，而这些蛋白在酵母菌生长环境良好时并没有起作用，他们也无法推断其具体功能。大隅的团队因此无法发表相关发现，经历了一个痛苦的时期。而有趣的是，那时全世界的机构都在对酵母进行全面的基因分析，但自噬基因却不知为何未能引起其他研究人员的注意。

1993年，大隅团队将海选自噬基因的研究成果发表在不太起眼的《FEBS Letters》上。这个研究在当时几乎无人关注——谁敢说这是划时代的发现，那人一定是疯了！而且，酵母即便缺了自噬，在正常条件下也活蹦乱跳，自噬的重要性似乎并不明显。

（3）转机：从酵母到人的跨越

1996年，大隅的人生开启了新的阶段。他被选为冈崎国立基础生物学研究所教授，这个研究所非常支持基础生物学研究。从那时起，来自日本各地的研究生和博士后陆续加入他的实验室，让他的研究进入了最富有成果的时代。

“在NIBB，我们能够创造一个真正独特的研究环境，能将工作扩展到哺乳动物细胞和植物细胞。这对该领域的发展很重要。实验室的多数成员住在NIBB附近，我们经常工作到深夜，边喝啤酒边讨论科学问题。”通过与妻子圆子的实验室合作，大隅的团队得以在相对较短的时间内，阐明几乎所有APG基因的遗传背景。

海选带来的14个新基因，让实验室开始扩张。1996年，擅长动物研究的副教授吉森保、博士后水岛昇加入，自噬研究不再只是酵母，还扩展到植物、老鼠和人。后面的几篇经典文章就这样“顺理成章”地出来了。

大隅良典被公认为自噬研究的奠基人。从酵母到人，从质量到数量，从广度到深度，从基因到方法，他的贡献不可或缺。而且，他带出了一批优秀弟子，成为推进这个领域向前的生力军。2016年，当他获得诺贝尔奖时，几乎没有争议——正如《知识分子》的评论所说：“大隅良典教授赢得诺贝尔奖是生物界毫无悬念的一件事。可以说，作为细胞自噬的第一人，他获奖只是时间早晚的问题。”

（4）讨厌竞争，只爱拓荒

大隅良典的故事之所以动人，不仅在于他最终获得了诺奖，更在于他面对“无用”时的态度。他在记者会上说：“我讨厌与人竞争，在谁也没做过的领域，成为开疆辟土的先锋才快乐。”“能够觉得自己做的事是有趣的，对科学而言是最重要的，细胞自噬研究变得流行后，让我觉得不自在。”

这种“拓荒比竞争有趣”的心态，正是长期主义者的典型特征。他们不关心别人在做什么，不追逐热点，不为短期评价所动，只是专注于自己认为有趣的问题。即便研究经费取得很困难，即便被同行视为“奇怪的方向”，他们依然坚持。

据熟悉他的清华大学生命学院教授俞立评价，大隅良典“不太关心世俗生活，完全活在科学和精神世界里”。这位须发皆白、与动漫大师宫崎骏颇有几分相似的科学家，爱喝酒、写得一手漂亮毛笔字，被学生称作“仙人”。他的科研经历如同“修道”一般曲折艰难——花了25年完成学业，43岁拥有自己实验室，50岁时还仅为副教授，属于典型的“大器晚成”。

但正是这种“修道”般的定力，让他能够在细胞自噬这个“无人区”里坚守二十年，最终成为开疆辟土的先锋。

1.3.2  屠呦呦：从古籍中寻找线索，“板凳要坐十年冷”

如果说大隅良典的故事展示了长期主义在基础研究中的力量，那么屠呦呦的经历则揭示了另一种“无用之用”——从古老文献中寻找灵感，在冷板凳上坚守十年。

（1）青蒿素的发现：一个被反复讲述却仍值得深思的故事

20世纪60年代，疟疾肆虐东南亚，越南战争前线士兵因疟疾减员严重。应越南请求，中国启动了代号“523”的抗疟药物研究项目。1969年，39岁的中医研究院（现中医科学院）中药研究所研究实习员屠呦呦，被任命为课题组长，承担起抗疟中药的筛选任务。

接到任务后，屠呦呦翻阅了大量历代文献资料，并向许多中医请教，从中积累探索。她筛选了640多种中药，最终确定了几种药物作为研究对象。除了青蒿，另一个发现是胡椒对疟原虫的抑制率接近90%，但随后的临床试验结果并不理想。青蒿虽然出现过60%的抑制率，但在接下来的试验中没能得到重复。

研究过程可分为三个阶段。第一阶段是普遍筛选，确定对象。第二阶段，一年以后，屠呦呦团队把之前做过的药物又重新筛选，青蒿作为重新筛选的对象，也只得到10%到40%的抑制率。第三阶段，鉴于反复试验结果均不理想，屠呦呦再次查阅古籍，从东晋葛洪《肘后备急方》中获得启示。

《肘后备急方·治寒热诸疟方第十六》中记载：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”屠呦呦敏锐地意识到，“水渍”“绞汁”可能意味着高温会破坏有效成分。于是她改变提取方法，用低沸点的乙醚去提取青蒿素。这一次，青蒿的抑制率几乎达到100%。

（2）执着与谨慎：从片剂到胶囊的坚持

让中国中医科学院中药研究所前所长姜廷良印象深刻的，是屠呦呦的执着和谨慎。1972年11月，团队提取到青蒿素结晶。但在海南进行临床试验时，5个病例效果并不理想——大概1例治好，2例体内疟原虫明显减少，1例无效。

为什么青蒿素在动物身上效果好，应用于人体却效果不佳？换作其他人，可能就会像胡椒的研究那样放弃。但屠呦呦没有放弃，她执着地继续探索原因。分析发现，临床试验采用的是片剂，崩解度不好，影响吸收。于是她改用胶囊进行临床试验，治疗3例全部有效。

这种“不放过任何一个细节”的执着，源于她对问题的认真态度。姜廷良评价屠呦呦“非常认真”：“我和她平时聊到青蒿素时，她会去查阅一些记载，常常是过了一天才告诉我她的答案。”

（3）以身试药：科研人员的献身精神

在有限的科研条件下，屠呦呦团队选择了以身试药。523项目是全国协作，任务紧急。屠呦呦团队在做完青蒿素药物的动物实验后，未发现其有毒副作用，但动物身上的毒性试验结果并不一定适用于人类。在毒性未明确之前，不宜开展下一步临床试验，唯一快速有效的办法就是做人体试验。

“据我所知，屠呦呦团队中，还有别的同事也亲自试药，我们科研人员这种献身精神是非常令人钦佩的。”中药研究所党委书记朱晓新说。另外，疟疾有季节性，夏季高发，错过夏季需要等到下一年夏天疟疾流行时才能进行实验。时间紧、任务急是非常重要的因素。当然，团队的奉献精神也很重要。

这种献身精神，正是长期主义者面对困难时的态度——不是抱怨条件差、时间紧，而是想尽一切办法解决问题。他们知道，真正重要的突破往往需要付出超出常规的努力。

（4）四十年的等待

青蒿素从发现，到正式批准成为药物，中间经历了十几年。而屠呦呦获得诺贝尔奖，则是2015年——距离她开始研究青蒿素已经过去了46年。

这46年中，屠呦呦一直默默无闻地在中医研究院工作。她没有博士学位、没有海外留学经历、没有院士头衔，被称为“三无科学家”。但正是这样一个“三无”人员，用一生的坚守，改写了全球抗疟的历史。

据世界卫生组织统计，青蒿素联合疗法迄今已拯救全球数百万生命，尤其使儿童与孕妇死亡率显著下降。国际学界高度评价该成果为“20世纪热带医学里程碑”，诺贝尔奖委员会更强调其实现了“人类抗疟史的转折点”。

屠呦呦的故事告诉我们：长期主义的价值，不在于短期的认可，而在于时间的沉淀。那些在冷板凳上坚守的人，最终可能用一项发现改变世界。

1.3.3  布莱克本：从“垃圾DNA”的冷门研究中，发现生命时钟

（1）一个“古怪”的选择

1975年，27岁的伊丽莎白·布莱克本刚刚完成剑桥大学的博士学业，来到耶鲁大学做博士后。她面临一个关键选择：研究什么？

当时分子生物学的主流是DNA双螺旋、遗传密码、基因表达调控等“热门”领域。但布莱克本被一个边缘问题吸引了：染色体的末端——端粒——是如何被保护的？

这个问题在当时几乎无人问津。大多数科学家认为，染色体末端不过是“无用的垃圾DNA”，没有任何研究价值。但布莱克本有自己的理由：染色体末端必须被保护，否则就会相互粘连或降解。这个机制一定存在，只是我们还没有发现。

更“古怪”的是她的研究对象：一种叫做“四膜虫”的单细胞生物。这种生活在池塘里的微小生物，在主流实验室里根本没人看得上眼。但布莱克本选择它，恰恰因为它有一个独特优势——它的染色体末端序列高度重复，且数量巨大，易于分析。

从1975年开始，布莱克本踏上了一段注定漫长的孤独之旅。

（2）第一个突破：端粒的重复序列

1978年，经过三年艰苦工作，布莱克本与合作者乔·加尔终于测定了四膜虫端粒的DNA序列。结果令人惊讶：端粒是由一个简单的六核苷酸序列（CCCCAA）重复数百次构成的。

这是人类第一次“看见”端粒的分子结构。但论文发表后，反应却异常冷清。《细胞》杂志接受了论文，但许多同行私下议论：“这有什么意义？不过是某种原生动物的一种怪癖而已。”

布莱克本没有被这种反应击垮。她后来说：“我知道这只是一个开始。端粒一定有更重要的功能，只是我们还不知道是什么。”

（3）第二个突破：端粒酶的发现

1982年，布莱克本与她的第一位研究生卡罗尔·格雷德开始合作，试图回答一个新问题：端粒是如何被合成的？按照当时对DNA复制的理解，染色体末端应该越复制越短——但事实显然并非如此。一定有一种未知的酶在起作用。

这项研究比端粒测序更加困难。他们需要在四膜虫的提取物中寻找一种从未见过的酶，没有任何现成的方法可循。格雷德后来回忆：“我们试了无数次，失败了一次又一次。没有人相信我们真的能找到什么。”

1984年圣诞节，奇迹发生了。格雷德在实验室里进行了一次关键实验，结果清晰地显示：四膜虫提取物中存在一种能够延长端粒的酶活性。

布莱克本接到电话后赶到实验室，两人在空荡荡的校园里激动地拥抱。她们将这种酶命名为“端粒酶”。这一天后来被视为端粒生物学诞生的日子。

然而，科学界的反应依然冷淡。论文投稿时遭遇困难，有审稿人质疑这种酶是否真的存在，是否只是实验假象。一位著名科学家甚至公开说：“端粒酶？听起来像是某种科学幻想。”

（4）从“无用”到“大用”

整个1980年代和1990年代，端粒研究都处于“冷板凳”状态。布莱克本在申请经费时经常被质疑：“研究这种池塘微生物的东西，对人类有什么意义？”

但她始终相信：只要揭示了基本机制，应用终将到来。

1990年代后期，随着其他实验室加入，端粒的重要性逐渐显现：1990年，发现端粒在细胞分裂过程中会逐渐缩短；1997年，发现端粒酶在85%以上的癌细胞中被激活；2000年代，发现端粒长度与衰老、心血管疾病、糖尿病等密切相关。

一夜之间，端粒从一个“无用”的边缘问题，变成了生物医学的核心热点。布莱克本当年的“古怪”选择，被证明是通向全新领域的钥匙。

2009年，布莱克本与格雷德、乔克共同获得诺贝尔生理学或医学奖。诺奖委员会的评价是：“他们的发现解答了一个长期困扰生物学界的基本问题——染色体如何完整复制而不丢失末端信息，以及如何保护自身不被降解。”

（5）科学之外的意义

布莱克本的故事还有一个特别之处：她一直致力于向公众普及端粒与健康的知识。2008年，她与心理学家共同撰写的《端粒效应》一书成为畅销书，向大众解释：生活方式、压力管理如何影响端粒长度，从而影响健康和衰老。

从一个被嘲笑的“无用”课题，到改变人类对衰老认知的科学发现，布莱克本用一生证明了长期主义的价值。

1.3.4  无用之用：基础研究与应用突破的辩证关系

大隅良典、布莱克本和屠呦呦的故事，共同指向一个深刻的问题：那些“无用”的研究，最终如何变成了“大用”？或者说，基础研究与应用突破之间，究竟是什么样的关系？

（1）基础研究的价值：从“无用”到“大用”

中国科学报在一篇报道中引述中国科学院大连化学物理研究所研究员傅强的话：“常言道‘无用之用，方为大用’，有些基础研究成果可能并不能立竿见影投入实际应用，但是从长远来看会影响整个领域的发展轨迹。”

傅强参与了由国家自然科学基金委支持的重大研究计划“碳基能源转化利用的催化科学”，该计划历时8年攻关，在催化表界面基础科学问题的认知、先进催化表征技术和方法的发展、催化反应新过程的创新和产业化开发等各个层面取得重大突破，初步形成了“纳米限域催化”等具有原创性的学术思想。

这个例子生动说明，基础研究的长远价值，往往在短期内难以估量。但正是这些“无用”的探索，为未来的应用突破奠定了理论基础。

中山大学校长高松指出，当今基础研究呈现两大趋势：一是基础研究与应用研究的非线性互动加速，二是学科交叉与范式变革成为创新突破口。这两大趋势，成为“将冷板凳坐热”的关键。

换句话说，基础研究与应用突破之间，并非简单的“先基础后应用”的线性关系，而是相互激发、相互促进的非线性互动。基础研究为应用提供理论支撑，应用实践为基础研究提出新的问题。这种双向互动，让“无用”的研究在时间的长河中转化为“大用”。

（2）长期主义的制度保障：如何让科学家安心坐“冷板凳”

基础研究需要长期投入，一些基础研究领域更因种种原因成为“科研无人区”。如何平衡基础研究“冷板凳”与国家战略“热需求”之间的关系？

中山大学的探索提供了一条独特路径。高松表示，中山大学长期重视基础研究工作，强化教育、科技、人才改革衔接互动，凝聚起加强基础研究的强大合力。投入是实打实的：中山大学科学研究院院长刘飞介绍，在国家自然科学基金集中接收期，中山大学获批项目数已连续五年超过1000项，2025年度获批经费超过5亿元，创历史新高。

更值得关注的是制度创新。中山大学推行“预聘-长聘制”改革，为有潜力的青年学者提供充足的资源、足够的时间和充分的学术自主权，目标是让他们“成为杰出学者、科学家”。评价体系也在改革——中山大学大力推行“代表性成果评价”，不唯论文数量，更看重工作的原创性和影响力。这让科研人员敢于去闯那些少有人走的“无人区”。

“中山大学青年科学家培育项目”为青年学者创造潜心钻研的良好环境，提供3—6年的长周期稳定支持，最高资助额度超200万元。这种“长周期支持”，正是为了让科学家能够安心坐“冷板凳”，不必为短期产出焦虑。

从鼓励“把冷板凳坐热”的长周期支持，到促进“交叉融合”的机制改革，再到精心培育青年“创新火种”，这些制度设计为长期主义提供了现实的土壤。

（3）从个人品质到制度文化

布莱克本在多个场合分享过她对“无用”研究的看法：

“当我开始研究端粒时，没有人认为这有什么意义。但我相信，只要你在探索真实的问题，只要你在追问自然的奥秘，最终一定会有所发现。科学不是关于立即有用的东西，而是关于理解世界如何运作。”

在诺贝尔奖演讲中，她特别感谢了那些允许她“自由探索”的机构：

“我很幸运，能够在早期获得足够的支持，让我追随自己的好奇心。在那些年里，没有人催促我‘赶紧做出有用的东西’。正是这种自由，让我能够走到今天。”

她还对年轻研究者提出建议：

“不要害怕选择冷门的方向。不要被‘这有什么用’的问题吓倒。如果你被一个问题真正吸引，如果你相信它触及了自然的本质，那就坚持下去。最终，‘无用’可能会变成‘大用’。”

大隅良典在诺贝尔奖得主演讲中也说：“自噬研究仍处于早期阶段，自己对自噬的生理作用的理解也仅处于起步阶段。”他坦言，在研究之初，并不知道自己的研究会如此重要，甚至不知道它有没有意义。但他追随好奇心，最终为生物学开辟了一个全新的领域。

这些话揭示了一个深刻道理：长期主义不仅是一种个人品质，也需要制度文化的支撑。当科学家在“无人区”探索时，他们需要的是耐心，而非催促；是信任，而非质疑；是支持，而非评判。

在基础研究领域，真正的突破往往需要长时间的积累。大隅良典花了25年完成学业，43岁才拥有自己的实验室；屠呦呦用了46年才等到诺贝尔奖的认可。这些故事告诉我们：所有伟大的发现，都曾被当作“无用”很久。而那些在“无用”中坚守的人，用一生的耐心，证明了“无用之用，方为大用”。

1.3.5  结语：所有伟大的发现，都曾被当作“无用”很久

让我们回到本章的开头。当大隅良典在诺贝尔奖记者会上说“我讨厌与人竞争，在谁也没做过的领域，成为开疆辟土的先锋才快乐”时，他其实是在表达一种对“无用”的独特理解。在他看来，真正的快乐不在于打败别人，而在于开拓未知；不在于被认可，而在于发现新大陆。

这种理解，正是长期主义者的精神底色。他们不关心别人的评价，不在意短期的得失，不计较眼前的“有用”或“无用”。他们只是沿着自己认定的方向，一步一个脚印地前行。二十年、三十年、四十年——在时间的长河中，他们用生命丈量未知的边界，用耐心等待答案的浮现。

大隅良典在细胞自噬的“无人区”坚守二十年，从一个被认为“只是细胞垃圾堆”的现象，开创了整个生物学新领域。屠呦呦在古籍的故纸堆中寻找线索，从一句“绞汁”的记载中，提取出拯救数百万生命的青蒿素。他们的故事告诉我们：那些最终改变世界的发现，往往在最开始被贴上“无用”的标签。而那些在“无用”中坚守的人，用一生的耐心，将“无用”变成了“大用”。

今天，当我们在实验室里追逐热点、在论文中计算影响因子、在项目申请中强调“预期成果”时，或许应该停下来想一想大隅良典的话：“在我的工作中，我总是被好奇心而不是直接的实际成果驱使。”因为所有伟大的发现，都曾被认为“无用”；所有改变世界的突破，都曾在黑暗中等待了很久。

愿每一个在“无人区”探索的科学家，都能拥有这样的耐心。愿每一个看似“无用”的研究，都能等到它绽放光芒的那一天。

参考文献

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[2] 甘肃中医药大学附属医院. 戴恩来教授中西医结合学术思想-“中说西证”-第四十八录. 2025-07-10.

[3] 中国科学报. 应用基础研究如何突破“纸上困局”，听政协委员们说. 2025-03-05.

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[5] 澎湃新闻. WLA科学家说丨好酒“仙人”的科学修道史. 2021-07-23.

[6] 中国中医药报. 揭秘青蒿素背后的故事. 2015-10-16.

[7] 中山大学. 【南方日报】中大勇担基础研究“主力军”使命，在“科研无人区”里挖掘源头创新. 2025-12-24.

[8] 百度百科·TA说. 曾经有一个纠错的机会摆在本届诺奖评委面前. 2016-11-29.

[9] 中国科普博览. 伊丽莎白·布莱克本：端粒研究之母.

[10]布莱克本 E， 埃佩尔 E. 端粒效应：长寿的科学. 2017.