创新点：本文介绍了一种通过在流式反应器中快速聚合N-羧酸环内酸酐（NCA）单体高效制备聚氨基酸材料的方法。流式聚合相较于釜式聚合展现出了重复性高、持续合成、可模块化等优势。然而，目前NCA的流式聚合的时间较长，难以在较短的管线中实现高分子量聚氨基酸的制备，且聚合产物的可控性较差。受近年来NCA快速聚合策略的启发，我们在流式系统中使用N,N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷双溶剂来平衡聚合速率和聚氨基酸的溶解度，同时引入冠醚催化剂加速聚合反应，从而实现了在20 cm流式管道中获得低分散、高分子量（达到30 kDa）的聚氨基酸材料。此外，通过引入第二种NCA单体也可以高效制备出无规或嵌段共聚氨基酸材料。这项工作凸显了流式聚合工艺中快速聚合反应的动力学优势，为聚氨基酸材料的大规模连续制备提供了思路。

聚氨基酸材料作为一种重要的生物医用高分子材料，具有巨大的应用潜力，在药物递送、组织工程等领域被广泛研究。在聚氨基酸材料合成中，传统的釜式聚合受限于聚合放大后的混合效率等问题，目前的合成多在几十毫克至十几克的数量级。相较而言，流式聚合的连续合成能力使其具有较高的制备效率，且不需要考虑制备规模放大带来的问题。因此，研究NCA单体在流式反应器中的聚合行为并优化其聚合速率，对聚氨基酸材料的研究、大规模生产和应用具有重要意义。

基于上述背景，苏州大学功能纳米与软物质研究院（FUNSOM）宋子元教授课题组在流式反应器中通过快速聚合体系的设计制备出了结构明确的聚氨基酸材料。这一方法可以实现NCA的快速转化，在流式反应器中连续生成高分子量的聚氨基酸材料。同时，基于流式反应器的可调性和可扩展性，通过调节流速比等反应条件和调整管路设计，可以合成分子量可调的无规以及嵌段共聚氨基酸材料。

图 1 冠醚（CE）催化下NCA在共溶剂中的加速聚合。(a) 流式反应器装置示意图；(b) 苄基谷氨酸NCA单体（BLG-NCA）在DCM中流式聚合时管路堵塞的照片；(c) BLG-NCA在DMF或DMF/DCM共溶剂中流式聚合的平均单体转化率（n = 5）；(d) 冠醚存在与否对BLG-NCA流式聚合后所得溶液的红外光谱差异；(e) 冠醚催化下BLG-NCA在共溶剂中流式聚合所得聚氨基酸的GPC-LS曲线，[M]₀/[I]₀ = 50。

文章优化了NCA流式聚合的溶剂，确定了共溶剂中加入冠醚催化的条件用于制备均聚氨基酸（图1）。传统的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶剂中聚合物的溶解性较好，但聚合速率较慢，无法保证高[M]₀/[I]₀比例下单体的转化；与之相反，二氯甲烷（DCM）中的聚合速率较快，但DCM的挥发性和较差的溶解能力导致得到的聚氨基酸很容易析出并堵管。因此，通过采用DMF/DCM混合溶剂能够兼顾两种溶剂的优势，同时加入冠醚能够进一步加速聚合，从而在室温下20 cm反应器长度的条件下得到低分散、高分子量的聚氨基酸材料。流式聚合在至少5 h内保持稳定，没有任何的催化剂失活或管路堵塞现象，能够连续得到聚氨基酸材料。

文章详细探究了反应物浓度、共溶剂比例、流速等聚合条件对聚氨基酸材料分子量控制的影响规律（图2）。与釜式聚合的结果类似，注射器中单体浓度、引发剂浓度和共溶剂比例的改变都会影响最终聚氨基酸的分子量，且单体起始浓度[M]₀和投料比[M]₀/[I]₀的提升均有利于改善聚合的可控性，降低由于两阶段动力学生成寡聚物的比例。另一方面，流速的改变能够同时调节投料比[M]₀/[I]₀和停留时间，从而影响分子量和分子量分布。在固定[M]₀/[I]₀的条件下，将两个反应物溶液的流速翻倍并不会显著改变分子量和分子量分布，但高速下能够实现聚氨基酸材料更高效的制备。

图 2 单体和引发剂流速比对BLG-NCA流式聚合分子量控制的影响。(a)不同流速下引发剂/催化剂溶液流式聚合所得聚氨基酸的归一化GPC-LS曲线；(b) 两种溶液均采用较高流速（即单体4 μL/min，引发剂/催化剂0.4 μL/min）进行流式聚合时所得聚氨基酸的GPC-LS曲线。

       流式化学的优势之一在于其模块化设计，通过改变多步合成中的管路设计即可调整合成结果。通过调节第一单体、第二单体和引发剂/催化剂溶液的相对位置，可以制备得到无规共聚氨基酸和嵌段共聚氨基酸（图3）。两种制备方法均得到预期的共聚氨基酸组成，但嵌段共聚氨基酸的重复性较差，可能原因是由于第一嵌段大分子引发剂和第二单体的混合不均匀（黏度差别较大）。虽然重复性的改善需要进一步的研究，但无规共聚物和嵌段共聚物均展现出可调的分子量和共聚比例，从而为聚氨基酸材料的高效连续制备奠定了基础。

图3 通过BLG-NCA与N-苄氧羰基赖氨酸NCA单体（ZLL-NCA）的流式共聚制备聚氨基酸材料。(a)不同[M1]₀和[M2]₀条件下流式聚合所得到的PBLG-co-PZLL的归一化GPC-LS曲线；(b) 流式聚合所得到的PBLG-b-PZLL及其第一嵌段中间体的归一化GPC-LS曲线。

      本研究题为“Efficient preparation of polypeptides through accelerated polymerization of N-carboxyanhydrides incontinuous flow”，发表在Chinese Journal of Polymer Science。钱宇轲和冯绍波硕士研究生是第一作者，宋子元教授为通讯作者。

Citation

Qian, Y. K.; Feng, S. B.; Song, Z. Y. Efficient preparation of polypeptides through accelerated polymerization of N-carboxyanhydrides in continuous flow. Chinese J. Polym. Sci. 2025, 43, 2000–2008.DOI：10.1007/s10118-025-3441-4