在一项针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的队列研究中，免疫治疗初始阶段使用特定抗生素、大剂量类固醇或质子泵抑制剂（PPI），与患者总生存期缩短显著相关。

免疫检查点抑制剂已显著改善晚期非小细胞肺癌患者的预后，但临床中常有患者在免疫治疗期间联用抗生素、类固醇或质子泵抑制剂。这类合并用药被怀疑可能通过改变肠道菌群结构或抑制机体免疫功能，干扰免疫治疗疗效。目前关于上述合并用药与患者预后关联性的研究，结论仍存在不一致。

这项研究为回顾性分析，基于法国国家医疗数据库，纳入2015年至2022年期间新确诊的41,529例非小细胞肺癌患者（中位年龄65岁，男性占比67%）。所有患者均接受一线帕博利珠单抗治疗，且治疗启动后至少存活2个月；其中35.7%的患者单药使用帕博利珠单抗，64.3%的患者采用帕博利珠单抗联合化疗方案。

研究对“药物暴露”的定义如下：抗生素与质子泵抑制剂的暴露，指帕博利珠单抗治疗启动前60天至启动后42天内，累计开具2次及以上处方；类固醇的暴露，指免疫治疗启动前30天至启动后30天内，累计开具2次及以上处方。在治疗初始阶段，41.9%的患者存在抗生素暴露，59.1%存在类固醇暴露，53.7%存在质子泵抑制剂暴露。

本研究的主要结局指标为总生存期。为控制偏倚，研究采用治疗加权逆概率法，对患者合并症、其他基础用药情况及其他潜在混杂因素进行了统计校正。

研究结论：

经混杂因素校正后，抗生素使用与患者总生存期缩短显著相关（风险比 [HR]=1.08，P<0.001）。但大环内酯类与青霉素类抗生素为例外情况。无论患者接受帕博利珠单抗单药治疗还是联合化疗，使用这两类抗生素均未对生存期产生显著影响。

部分抗生素对总生存期的负面影响更为突出：在接受联合化疗的患者中，氟喹诺酮类（HR=1.22，P=0.004）与磺胺类抗生素（HR=1.56，P<0.001）的关联尤为显著；而在单药治疗患者中，除青霉素外的其他β-内酰胺类抗生素，与总生存期缩短显著相关（HR=1.28，P=0.02）。

无论采用帕博利珠单抗单药还是联合化疗方案，质子泵抑制剂使用均与总生存期缩短显著相关（HR=1.13，P<0.001），其中兰索拉唑（HR=1.17，P<0.001）、泮托拉唑（HR=1.17，P<0.001），以及多次开具质子泵抑制剂处方（HR=1.33，P<0.001） 的风险关联更为突出。

类固醇使用对生存期的影响存在方案差异性：在帕博利珠单抗单药治疗患者中，类固醇使用与总生存期缩短相关（HR=1.17，P<0.001），且每日剂量＞20mg时风险进一步升高（趋势P=0.005）；而在联合化疗患者中，类固醇使用反而与生存期改善相关（HR=0.88，P<0.001），但需注意，当每日剂量＞30mg 时，又会呈现总生存期缩短的关联（趋势 P<0.001）。

临床实践建议：

研究团队指出，上述结果提示：对于即将启动免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者，其合并用药需进行密切监测与审慎评估。具体而言，临床选择抗生素时，可优先考虑大环内酯类或青霉素类药物；而质子泵抑制剂应严格控制使用，仅在存在胃溃疡等明确医学适应证时，才权衡利弊后考虑启用。

Concomitant Comedications and Survival With First-Line Pembrolizumab in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer

JAMA Netw Open Published Online: September 10, 2025