Vertex公司主导的FORWARD试验为1型糖尿病治愈带来曙光，但同时暴露出免疫抑制等副作用，也提示我们：在扩大临床试验和临床推广前，安全性问题亟需要优先解决。本文旨在系统解析该里程碑研究的治疗路径，以期为推动下一代更安全、有效的新型1型糖尿病疗法的研发提供参考。

The Innovation Medicine | 干细胞人造胰岛实现83%胰岛素独立：1型糖尿病治疗的新希望与临床转化挑战

导  读

2025年6月发表于《新英格兰医学杂志》的FORWARD临床试验研究（NCT04786262），在小规模人体试验中实现了干细胞衍生胰岛用于治疗1型糖尿病的三大核心目标：胰岛素独立、血糖稳定和消除严重低血糖。这项由Vertex公司主导的I-II期临床研究，在14例1型糖尿病患者中验证了干细胞源胰岛的生理功能，证明了干细胞源胰岛用于治疗1型糖尿病的临床有效性；但免疫抑制相关并发症、终身药物依赖和高成本负担等仍然构成其临床转化的三大障碍。

治疗里程碑：从理论到临床的现实跨越

FORWARD试验小规模验证了人多能性干细胞来源胰岛对1型糖尿病的临床治疗效果，并取得如下突破性进展：

（1）胰岛素独立：83%（10/12）的足量干细胞输注患者在第365天内完全脱离外源性胰岛素治疗；

（2）血糖稳定：所有足量输注患者的糖化血红蛋白（HbA1c）稳定控制在7%以下，超过70%时间内血糖控制在目标范围内；

（3）消除严重低血糖：移植后90-365天内，所有患者均未发生需外部干预的严重低血糖事件。

该疗法采用完全分化的成熟胰岛细胞（zimislecel），经门静脉输注后能迅速建立生理级血糖调控能力。与传统胰腺内胚层前体细胞方案相比，其功能成熟时间缩短约6个月，从机制上解释了其快速起效的特性。

持续挑战：未竟的科学难题

该研究同时揭示了三大未攻克临床转化障碍

(1)免疫抑制并发症：试验中使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合他克莫司/西罗莫司的免疫治疗方案引发了严重不良反应。1例患者因CD4+淋巴细胞缺乏导致了隐球菌脑膜炎死亡；另1例基础神经病变患者因药物神经毒性累积死亡；此外3例患者出现重度中性粒细胞减少；

(2)终身药物依赖：患者需无限期维持免疫抑制治疗以保护移植物，可能会导致长期感染与器官毒性风险；

(3)高经济负担：当前治疗成本是胰岛素终身费用的数倍，主要原因是GMP级细胞生产、门静脉移植手术以及患者终身免疫抑制管理的综合支出。

互补突破：创新移植策略

Wang S.等研究者在2024年《Cell》发表的首例临床案例中，将患者自体化学诱导的多能干细胞（CiPSC）分化的胰岛移植至腹直肌鞘下，在75天内即实现胰岛素独立。这种异位移植方案不仅规避了门静脉输注可能引发的早期细胞炎症损失，还能实现移植物实时监测与微创取出的双重优势。值得注意的是，对于非自身免疫型1型糖尿病患者，自体iPSCs来源的胰岛将可能免除免疫抑制剂的使用，从而规避其引起的毒性风险。

延伸应用：2型糖尿病治疗探索

Wu J.团队在2024年《Cell Discovery》中报道，一名长期胰岛素依赖型2型糖尿病患者，通过门静脉移植个性化制备的内胚层干细胞（EnSC）分化的胰岛组织，实现了超过3年的胰岛素无药缓解。这初步提示该疗法也适用于β细胞功能严重衰竭的2型糖尿病晚期患者，但其仍需进一步大规模的临床验证。

总结与展望

针对该领域存在的上述挑战，笔者建议采用三大优先攻坚策略：

（1）精准免疫调控：开发靶向T细胞免疫制剂（如抗IL-21抗体），补足或替代现有广谱免疫抑制方案；

（2）构建免疫豁免型胰岛：通过基因编辑技术等降低干细胞免疫原性（低免疫原工程，hypoimmunogenic engineering），以减低或豁免对免疫抑制药物的需求；

（3）移植技术革新：探索异位移植部位及封装设备，在避免门静脉输注相关炎症的同时实现移植物可监测性。

责任编辑

彭   伟   成都中医药大学

李昌正   广州医科大学附属第五医院

本文内容来自The Innovation 姊妹刊The Innovation Medicine 第3卷第3期发表的Commentary文章“Stem cell-derived islets — significant progress amidst ongoing challenges for type 1 diabetes” (投稿: 2025-06-26；接收: 2025-08-05；在线刊出: 2025-08-08)。

DOI：10.59717/j.xinn-med.2025.100149

引用格式：Dong L., Cao X., Mi C., et al. (2025). Stem cell-derived islets — significant progress amidst ongoing challenges for type 1 diabetes. The Innovation Medicine 3: 100149.

原文链接：https://www.the-innovation.org/article/doi/10.59717/j.xinn-med.2025.100149

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作者简介

刘海松   湖南大学生命医学交叉研究院教授，岳麓学者，干细胞与再生医学实验室的PI，湖南大学生物医学伦理审查委员会主任。毕业于北京大学生命科学学院，曾在美国哈佛大学和SALK生物学研究所博士后训练。课题组在重编程建立多能性干细胞、定向诱导多能性干细胞分化 (尤其是产生胰腺Beta细胞)、糖尿病治疗、衰老学等方面有着系统的研究和系列成果。在Cell Stem Cell、Nature Comm.、Cell Research、Nature Aging等其发表多篇论文，总引用数已超过1800次，授权专利8项。具体包括：(1)建立了世界第一株猴诱导多能性干细胞; (2) 开发出新的人多能性干细胞向胰腺Beta细胞分化的研究平台; (3) 并在最近研发出了高效率的人多能性干细胞向胰腺Beta细胞的分化方案；（4）揭示控制灵长类心肌衰老的全新分子机制：“SIRT2—STAT3—CDKN2B调控轴”。工作获得美国Diabetes Research Connection项目，国家自然科学基金、湖南省杰出青年项目等支持，并获得2023年国家生物药技术创新中心细胞疗法“揭榜挂帅”技术攻关项目立项。

课题组网站：https://smyjy.hnu.edu.cn/info/1135/1346.htm

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