昼夜节律是一种内在的生物现象，表现为生物体内生理、行为和生化过程以大约24小时为周期的自然波动。昼夜节律在生物体内普遍存在，受时钟基因家族严格调控。在哺乳动物中，时钟基因表达异常导致的节律性紊乱已被证实与多种病理状态密切相关，如癌症、神经退行性疾病及代谢性疾病。时钟基因隐花色素（Cryptochrome，CRY）是昼夜节律的核心组分之一，在多种肿瘤发生发展进程中发挥调控作用。近日，中南大学湘雅基础医学院肿瘤所罗湘建教授团队在Acta Biochimica et Biophysica Sinica期刊发表了综述，系统总结了CRYs在多种癌症发生和发展中的作用，并探讨了生物钟基因与肿瘤微环境（Tumor Microenvironment,TME）之间的关系，以及基于生物钟的治疗策略。

生物体内普遍遵循着有序的明暗交替周期，即昼夜节律，是一种内源性适应机制，控制着许多生理过程。昼夜节律的形成由生物钟基因内在调节，目前已报道的核心生物钟成员至少有14个，包括抑制因子周期蛋白1/2/3（Period, PER 1/2/3），隐花色素1/2（Cryptochrome 1/2, CRY1/2），脑和肌肉芳香烃受体核转运蛋白样蛋白1（Brain and Muscle ARNT-Like Protein 1, BMAL1; 也被称为芳香烃受体核转运蛋白样蛋白，Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator-Like Protein，ARNTL），激活因子昼夜运动输出周期蛋白（Circadian Locomotor Output Cycle Kaput, CLOCK），酪蛋白激酶1δ/ε （Casein Kinase 1 Delta/Epsilon, CK1δ/ε），神经元PAS结构域蛋白2（Neuronal PAS Domain Protein 2, NPAS2），维甲酸相关孤核受体（Retinoic acid receptor-related orphan receptor, REV-ERB），维甲酸相关孤儿受体（Retinoic Acid-Related Orphan Receptor, RORs）分化抑制因子1/2（Differentiated Embryonic Chondrocyte 1/2, DEC1/2）。昼夜节律的分子基础植根于复杂的转录-翻译反馈循环（Transcriptional-Translational Feedback Loops, TTFLs）架构之中，这些循环通过与特定时钟基因家族成员的相互作用，以精确的昼夜节律模式调控一系列靶基因及其产物的表达节律。

核心TTFL机制由四种关键蛋白精密调控：CLOCK，BMAL1，PER与CRY（图1）。在此机制中，PER与CRY蛋白在细胞质内结合，形成异二聚体后转位至细胞核，进而抑制CLOCK/BMAL1复合物的转录活性。随着PER/CRY复合物经由泛素-蛋白酶体途径降解，对CLOCK/BMAL1的抑制作用解除，从而触发新一轮的TTFL循环，这一过程在机体内以大约24小时的周期重复进行，构建了基础的昼夜节律框架。在哺乳动物中，时钟基因表达异常导致的节律性紊乱已被证实与多种病理状态密切相关，如癌症、神经退行性疾病及代谢性疾病。

图1. 哺乳动物的转录-翻译负反馈回路示意图

早在1993年，人们就在拟南芥中发现了首个隐花色素基因 CRY1，它与感知蓝光和紫外线有关。随后，在其他物种中也发现了隐花色素，包括昆虫、鱼类、两栖动物和哺乳动物。隐花色素广泛表达于细菌和真核生物中，但在古细菌中未发现其表达。在哺乳动物中，隐花色素是生物钟的重要组成部分，在维持昼夜节律方面发挥着重要作用。CRY蛋白在多种肿瘤类型的恶性转化和发展过程中发挥着不同的作用，本文系统总结了CRY在肿瘤中的功能和机制（图2和表1）。

图2. CRY在不同肿瘤中的调控机制

表1. CRY在肿瘤中的功能和机制

肿瘤细胞并非孤立存在。肿瘤细胞产生和生存的内部环境被称为肿瘤微环境（TME）。TME在肿瘤进展和治疗效果中的作用已被广泛报道。TME受到许多因素的调节，其中昼夜节律钟逐渐成为研究的焦点。时钟基因还能影响TME以及癌细胞与TME之间的相互作用，调节TME，进而影响肿瘤的发生和发展。因此，探索与 TME相关的昼夜节律钟的调节有助于开发新的治疗策略。

基于时钟的治疗策略是指根据人体生物钟的特点制定的治疗方案。生物节律会影响抗肿瘤药物的代谢和疗效。因此，遵循生物节律探索最佳给药方案可能会改善治疗效果。

基于时钟的治疗策略可以从三个方面开展（表2）：一是通过保持身体的昼夜节律来优化生活方式。外源性褪黑素确实能有效缩短入睡潜伏期，但对维持睡眠效果甚微。因此，通过训练保持规律的昼夜节律来改善睡眠质量，可能会间接改善由生物钟控制的其他方面，从而增强身体健康。二是优化治疗时间，也称为定时给药。研究表明，人类癌细胞的有丝分裂指数在个体之间差异很大。选择合适的化疗时间。针对癌细胞而非正常细胞的DNA合成高峰期，可能会最大限度地提高细胞毒性药物对癌细胞的作用，同时保护正常细胞并减少副作用。此外，药物的疗效以及毒性可能会随时间变化。一线抗肿瘤药物顺铂已被证明具有一定的昼夜节律依赖敏感性。药物在人体内的代谢情况可能会随着昼夜节律而发生变化。因此，有必要找到抗癌药物合适的给药时间，以提高治疗效果并减少副作用。三是针对特定的生物钟成分，即靶向时钟基因家族成员，时钟基因有望成为慢性病和癌症的新型治疗靶点。

表2. 基于时钟的治疗策略总结

昼夜节律紊乱是肿瘤发生发展的一个重要因素。时钟基因家族中CRYs及其他基因的功能失常在这一现象中起着重要作用。本文系统总结了隐花色素（Cryptochrome, CRYs）在多种癌症发生和发展中的作用，并探讨了生物钟基因与肿瘤微环境之间的关系，以及基于生物钟的治疗策略。深入了解生物钟基因调节这些生理和病理过程的机制，可为将来预测癌症风险和化疗敏感性的重要生物标志物提供理论基础。

详见：https://mp.weixin.qq.com/s/YxD5iSf9Ep1hBvzeB5tM2A