中医药的历史悠久，和中华文化的传承等宏大叙述，不是本文的主旨。本文力图通过三个有代表性的“人工XX”的发展史，梳理一些中药现代化中的代表性工作。以史鉴未来，讨论中药现代化的成功经验和遇到的一些问题。

牛黄是比较名贵的传统中药，其功效为味甘、性凉，归心、肝经，具有清热解毒、镇静安神、调节免疫力、平肝熄风的功效与作用。在安宫牛黄丸、六神丸、牛黄解毒片等名贵和常用中药中广泛使用。由于其来源匮乏，1972年起，国家陆续批准了3种牛黄代用品：人工牛黄、培植牛黄和体外培育牛黄。  

1956 年天津制药厂首次成功研制“人工合成牛黄”，北京同仁堂后续也进行了生产。人工牛黄的现用配方是去氧胆酸15%，猪胆酸15%，牛羊胆酸12.5%，胆固醇2%，胆红素0.7%，无机盐5%及淀粉组成的混合物。虽然质控使用的是高含量的胆酸以及胆红素，但药理研究显示：牛磺酸可以镇静催眠，降血压和抗心律失常，抗动粥、心力衰竭。 熊去氧胆酸以及胆汁酸、胆红素及牛磺酸可以抗胆结石和肝纤维化。猪胆酸和去氧胆酸可能具有祛痰作用，而牛磺结合胆汁酸可扩张支气管，产生解痉作用。熊去氧胆酸和牛磺结合鹅去氧胆酸具有双向免疫调节作用。胆红素和各种胆酸同系物是抗炎有效成分。可见，牛磺酸和胆酸类是牛黄发挥药理作用的关键成分。

1980年代华中科大的裘法祖院士和蔡红娇教授发明的体外培育牛黄，在2004年被SFDA批准与天然牛黄“等量投料使用”，同年SFDA还规定小儿用药、名方名药和含牛黄的急重病症用药只能使用天然牛黄和体外培育牛黄，不得使用人工牛黄。

人工牛黄发展较早，人们对使用单一成分的混合物可能从观念和技术上都没有很强的认知和应用，因此使用的还是天然提取的一些有效成分混合物。虽然主要有效成分了解得比较清楚，但不同单体的协同作用还知之甚少。因此，在三种天然牛黄替代物中，出现了其中两种可用于急症，而一种（人工牛黄）不可用的现象。总之，人工牛黄未能全面替代天然牛黄的使用。

下一个人工替代品人工麝香，从策略上更着重于使用单体混合物。麝香中的主要成分麝香酮，源于雄性鹿科动物香囊的分泌物，是一种极其珍贵的香料。西方在香水业中有长期使用的历史。

麝香中的芳香成分是具有十六元大环的麝香酮（muscone），系其主要活性成分，占比2-5%。从可溶性的麝香醚中已分离出数十个雄甾烷衍生物，质量较好的麝香中此类物质的含量在0.5%左右。

麝香                         麝香酮与雄甾烷

麝香酮具有兴奋神经中枢、呼吸中枢和心脏，促进多种腺体分泌的作用，是治疗神志昏迷的重要药物。而麝香又以通诸窍、开经脉、透肌骨，内治中风，中气、中恶及小儿惊厥、外治跌打损伤及疫毒等症而著称。利用麝香酮代替天然麝香制成多种中成药，在治疗冠心病、小儿高烧、急性肠胃炎、跌打损伤等方面均取得了不错的效果。在现代科技加持下，又发现了具有抗炎作用的蛋白。

虽然国家早在1950年代就开始考虑麝香的替代品，但直到1975年卫生部药政局和原中国药材公司组织中国医学科学院药物研究所等单位开展人工麝香研制。这次，单一成分混合物的思路派上了用场----发明人医科院药物所的于德泉院士与柳雪枚研究员（柳老师是药物所唯一研究动物药的实验室，人工麝香中的抗炎蛋白成分是她的主要贡献）制备了含有麝香酮、雄甾烷（海可素）和抗炎蛋白在内的人工麝香，并独家生产供应全国需要麝香的药厂。1993年，人工麝香获中药一类新药证书。据SFDA网站，目前总计有760家企业生产销售含麝香的中成药433种，其中431种完全用人工麝香替代了天然麝香。很多急救用药或特色药。如安宫牛黄丸、苏合香丸、西黄丸、麝香保心丸和芪麝丸等品种都使用人工麝香。为此，“人工麝香研制及其产业化”在2015年获国家科技进步奖一等奖。

麝香酮和雄甾烷都是合成小分子，抗炎蛋白则是提取并适当纯化的大分子。因此人工麝香可以算作真正意义上的现代中药，即以单一成分及其混合物替代整体药材或其简单提取物（水煎、酒提等）。在简化过程中，充分运用了现代科技的指挥，直到获得与天然麝香等效的药物。

第三个登场的是熊胆。它具有清热、解毒、明目、杀虫之功效，用于治疗热毒所致的咽喉肿痛、黄疸、小儿惊痫、疳疾、蛔虫痛、目翳、疮痈、恶疮等症，在中医临床上应用广泛。以现代科学角度看，它具有镇痛、解热、抗炎、抗菌、抗病毒、保肝、降脂、降糖、促进消化和免疫调节的作用。

熊胆含有胆汁酸类、胆固醇与胆色素类、脂肪酸类、氨基酸类和无机元素类。胆汁酸主要有熊胆特有的熊去氧胆酸（UDCA），优品可达70%以上，并有鹅去氧胆酸（CDCA，为熊去氧胆酸的差向异构体）、胆酸（CA）及去氧胆酸（DCA）等。这些胆酸绝大多数与牛磺酸、甘氨酸结合，生成牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）、牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA）、牛磺胆酸（TCA）及甘氨去氧胆酸（GDCA）。熊胆的抗结石，镇静、镇咳，解痉，抗惊厥，降压，降血脂、抗血栓等药理作用，都可以归结到胆汁酸以及雄甾烷分子上。

UDCA（从猪牛胆汁中提取，甚至可以合成），已经用ursodiol的名称成为上市药物。广泛用于治疗胆结石、原发肝硬化、自身免疫性肝炎、结肠癌等疾病。UDCA对慢性丙肝、帕金森氏症的作用也在研究中。

             熊胆                    UDCA

十多年前，有关从活体黑熊身上取熊胆汁的新闻报道引燃舆论对有关药厂行为的抨击。2023年，医科院药物所与天津中医药大学合作，发表题为“Artificial Bear Bile: A Novel Approach to Balancing Medical Requirements and Animal Welfare”论文，声明获得了化学组成与天然熊胆高度一致的人工熊胆粉，有望将来作为人工熊胆推向临床和市场。

将若干胆汁酸类化合物作为混合物代替UDCA制备人工熊胆（成分），其理念并不算新，人工麝香已经较好地证明了这一策略的有效性。但是从实用角度看，能够让人工熊胆上市，无疑还是具有价值的。

综上，来源有限的中药特别是动物药，使用人工替代品是一个趋势。从牛黄到麝香再到熊胆，人工替代基本理念仍是用单一成分或其混合物，替代更为复杂性质也更难控制的药材。在此过程中，了解单一有效成分有哪些，仍然是绕不开的研究基础。不过，在认识单一成分之间的协同作用，以及可能的潜在毒副作用方面，并在此基础上设计更为合理和简化的替代品，人类还有很长的路要走。

参考文献：

黄漠然，等. 牛黄及其代用品化学成分、分析方法和药理作用研究进展. 药物分析杂志 2018, 38(7): 1116-1123.

神奇中药牛黄的传承创新——从人工牛黄到体外培育牛黄 https://zhuanlan.zhihu.com/p/554703814

名贵香料麝香的成分——麝香酮  https://cn.chem-station.com/molecule/2020/06/%e5%90%8d%e8%b4%b5%e9%a6%99%e6%96%99%e9%ba%9d%e9%a6%99%e7%9a%84%e6%88%90%e5%88%86-%e9%ba%9d%e9%a6%99%e9%85%ae.html

人工麝香——天然药材替代的典范 https://zhuanlan.zhihu.com/p/12238066431

珍稀动物药熊胆研究概况 http://www.wmxcyjt.com/index.php?m=content&c=index&a=show&catid=19&id=16

药物所庾石山和王晓良团队与天津中医药大学张伯礼院士团队合作在人工熊胆研究领域取得重要进展 https://www.pumc.edu.cn/cxgc/zxjz/b8702f54acfa416cbfe9dce0cd37140a.htm

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