在癌症免疫治疗领域，新抗原（neoantigens）是由肿瘤细胞基因突变产生的异常蛋白质片段，能被免疫系统识别为 “外来物”，成为激发抗肿瘤免疫反应的关键靶点。而共享新抗原（Shared neoantigens）指的是在不同癌症患者（无论癌症类型是否相同）中共同存在的新抗原，共享新抗原的识别为开发相对“通用”的免疫治疗途径，例如：癌症疫苗，新抗原特异性TILs, CTLs和CAR-Ts 等提供了重要基础。针对共享新抗原展开的深度探索，为在不同癌症患者中拓展癌症免疫治疗的领地铺下了新的基石。 

此前的研究已经发现，人类癌症中最常见的 100 种突变（涵盖单核苷酸变异 SNVs 和插入缺失 InDels），能够与5种HLA-A（人类白细胞相关抗原-A）和7种HLA-B单倍型相关联，进而产生少量共享的突变新抗原（SNV 和 InDel-NeoAgs）。为了挖掘更多可用于 “现成或通用” 癌症疫苗开发的共享新抗原，新的研究将分析范围拓展至更多的 HLA 单倍型。

             研究选取了50种MHC I类基因座的单倍型，其中包含10种HLA-A、27 种HLA-B和13种 HLA-C，覆盖了所有在至少 5% 癌症患者中发现的突变蛋白。 

从UniProt数据库下载野生型（wt）蛋白质序列，手动引入突变（包括替换或插入/缺失）。之后，运用 NetMHCpan4.1 算法预测最佳表位，筛选出8-12个氨基酸残基的肽段。这些肽段与50种最常见的HLA-A、B 和 C 等位基因的结合水平被明确界定为“SB”（强结合，亲和力 < 100nM）、“WB”（弱结合，亲和力100-200nM）。同时，采用差异亲和性指数（DAI）评估突变产生的新抗原强度，仅选取 DAI>10（非突变亲和力/突变亲和力）的抗原表位。 

识别出的具有SB且 DAI>10 的突变新抗原被提交至 Immune Epitope Database & Tools，并进行文献检索，以验证该新抗原是否已被描述和验证。统计分析借助 GraphPad 软件（Version 6.01）完成，采用双侧 Student's t 检验、ANOVA 等方法，P值< 0.05 被视为具有显著性。 

研究共识别出15种SNV-NeoAgs和55种InDel-NeoAgs，与相应的野生型相比，它们的亲和力均有显著提升（DAI>10）。其中，SNV-NeoAgs 主要来源于 PIK3CA H1047R，占比率达6/15；InDel-NeoAgs 主要来源于 LARP4B T163Hfs，占比为 30/55。 

从HLA角度分析，HLA-A33:03 与最多的SNV-NeoAgs 相关联（4/15 NeoAgs），HLA-B58:01 则与最多的 InDel-NeoAgs 相关联（16/55 NeoAgs）。依据每种HLA单倍型在至少 10% 的区域人群中的分布情况，基于突变的共享SNV和InDel-NeoAgs 开发的治疗性癌症疫苗，可应用于结肠腺癌、胃腺癌和子宫内膜癌，具有全球覆盖率；同时，也可用于胰腺癌和葡萄膜黑色素瘤，具有区域覆盖率。 

在12种可靶向的SNV-NeoAgs 中，有2种为新发现，即PIK3CA E545K QAMESEITK（HLA-A11:01）和 SF3B1 R625C YVCNTTARAF（HLA-B15:02）。在53种可靶向的 InDel-NeoAgs 中，有40种是新发现的，包括所有来自LARP4B T163Hfs、NFKBIE Y254Sfs和UBR5 E2121Kfs 突变的新抗原以及1种来自JAK1 K860Nfs突变的新抗原。

这项研究深入分析并识别出特定的共享突变新抗原库，其中多数此前未被报道。这些共享的SNV和InDel-NeoAgs能够针对全球相当比例的相关癌症患者。丰富了“现成或通用”癌症免疫治疗开发的靶点库，为研发能针对更多癌症患者的疫苗和其他类型癌症免疫治疗提供了重要基础，助力推动癌症免疫疗法的发展，为那些难以获得个性化疗法或肿瘤突变负荷低的癌症患者带来了新的治疗希望。

识别的共享新抗原多肽序列列表

1. Shared neoantigens for cancer immunotherapy.  Molecular Therapy: Oncology Vol. 33 June 2025

2. Shared neoantigens’atlas for off-the-shelf cancer vaccine development. Translational Medicine  19. May 2025