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转录因子DNA结合与调控靶标重叠率低

已有 312 次阅读 2025-7-3 12:26 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

转录因子DNA结合与调控靶标重叠率低

在任何真核细胞中表达的DNA序列特异性转录因子的子集决定了其基本特性，包括基因表达模式、细胞身份以及对内在信号和环境变化的反应。转录因子通过与辅因子或基础转录机制的直接相互作用来调控转录起始或延长，或指导染色质修饰。大规模筛选表明，在没有其他TF的情况下，只有一小部分哺乳动物TF具有很强的激活功能，这意味着大多数TF协同以调控转录。在某些系统中，TF的组合显示出很强的协同功能，但更常见的是，它们似乎是叠加的或只有适度的合作。

为了更好地理解单个转录因子的全基因组作用，重要的是要确定它们的功能和重要性在不同基因上的变化，以及变异如何取决于在这些相同调控元件上起作用的其他转录因子、靶启动子类型（组成型或诱导型）和单个基因的染色体背景。尽管有明确的例子表明，单个TF具有强烈的激活或抑制功能，可以调控附近的基因，但早期尝试将TF结合与调控靶点相关联的全系统方法产生了令人困惑的结果。例如，TF基因缺失或小干扰RNA敲除与mRNA分析相结合表明，非功能TF结合和TF在不同基因上具有阳性或阴性作用。然而，这些研究大多依赖于稳态RNA分析，并且是在缺乏TF的长期生长后进行的，因此很难区分直接效应和间接效应。

酵母是研究TF特异性、协同性和功能的优秀模型系统。尽管酵母缺乏已知的长程增强子，许多转录机制与高等真核生物共享。酵母总共只有大约150个TF（不到人类的十分之一），使其适合进行全面的大规模结合和功能比较。大量的遗传和生化数据可用于许多TF-TF相互作用和TF调控靶标，以及共同调控基因集的TF。酵母蛋白编码基因已根据TFIID、SAGA、Bdf1/2和称为Tail的介体激活物结合结构域（MED）等因子的辅因子依赖性进行了分类。大多数酵母基因的转录依赖于TFIID和Bdf1/2（TFIID依赖基因），其中许多基因是组成型表达的，而大多数受调控基因的一个较小子集的转录被称为辅因子（或辅激活因子）冗余，可以使用TFIID或SAGA。转录因子如何促进辅因子特异性，以及某些转录因子是否对基因类别具有特异性，这些都是重要的悬而未决问题。例如，据估计，约60%的酵母TF含有结合MED尾部的酸性激活结构域，但只有约6%基因的转录对尾部的快速损耗敏感。最近，Mahendrawada等人利用了一种全面方法来探索转录因子的全基因组作用，绘制了126个转录因子的DNA位置和表达靶标（图1）。结果表明：与预期相反，很少有TF具有专门的激活或抑制作用，而且大多数TF具有双重功能。尽管几乎所有的蛋白质编码基因都受一个或多个转录因子的调控，但转录因子结合和基因调控之间的重叠很有限。许多转录因子的快速损耗也揭示了许多远离可检测的转录因子结合位点的调控靶标，这暗示了意想不到的调控机制。总之，改研究对TF功能进行了全面的调查，并深入了解了单个细胞类型中表达的TF之间的相互作用，以及它们如何对复杂的基因调控程序做出贡献。

图1 酵母TF结合的全基因组图谱。a，示意图显示了178个因子的功能类别，通过ChEC-seq成功分析了DNA结合。b，描绘ChEC测定的TF结合事件频率与TSS距离的直方图。红色虚线表示-400到+200 ，其中TSS包括所有TF结合峰的77%。c，显示ChEC-seq检测到的TF结合靶标分布的直方图，绘制为每个TF的结合靶标数量。d、在CisBP数据库中列出的121个具有DNA序列motif的酵母TF的蛋白质编码基因启动子中观察到TF结合位点，这些启动子具有和不具有已知的DNA序列motif。e、散点图显示了TF在非motif与含motif结合位点的ChEC信号中值。在含有motif的结合位点表现出≥1.5中值信号增加的转录因子，并显示出显著差异（单侧Mann-Whitney U检验，P ≤ 0.05) motif和非motif结合位点之间用蓝色表示。f，热图表示178个因子与5467个启动子的二元结合事件，通过无监督k均值聚类。黄色条表示绑定，深蓝色表示无绑定。右侧的色带表示存在于染色体结构域（L-CID）边界（蓝色）附近的基因。红线表示聚类边界。g、每个结合聚类中所有CR和TFIID基因的百分比

参考文献

[1] Mahendrawada L, Warfield L, Donczew R, Hahn S. Low overlap of transcription factor DNA binding and regulatory targets. Nature. 2025 Apr 16. doi: 10.1038/s41586-025-08916-0.

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC