可入侵大脑的病毒(3)

Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble(3) 

前记：

　　在今年1月31日出版的国际专业杂志《Viruses(病毒)》上，由分别来自波兰华沙大学和美国田纳西大学的两位学者(Mielcarska, M.B.，Rouse,B.T.）联名发表了一篇综述论文，题目是《Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble（病毒和大脑——容易出问题的关系）》（见参考文献）。

狂犬病毒是典型的嗜神经(大脑)病毒，系统了解各种病毒与大脑的关系，有助于我们更深入理解狂犬病毒的致病机理。现将此文译成中文供参考（中文题目有更改）： 

可入侵大脑的病毒(3) 

3. 是什么让病毒能够入侵神经系统？

　病毒基本上有两种途径进入未受损的中枢神经系统：通过在中枢神经系统中形成突触的神经轴突，或穿越血脑屏障和血－脑脊液屏障。采取前一种途径的感染人类的病毒病原体包括狂犬病毒（RABV）、脊髓灰质炎病毒（PV）和α疱疹病毒。奇怪的是，对于后一种病毒感染，当病原体不是该物种的特定病原体时，病毒通常会转运到大脑引起致命的脑炎，这在自然宿主中是不常见的结果。人类感染B型疱疹就是一个例子。B型疱疹在一些灵长类动物中是一种无关紧要的病原体，但如果人类受到感染，往往会导致致命的脑炎。此外，尽管从免疫学角度来看，正常人感染单纯疱疹病毒（HSV）后很少患脑炎，但一些感染了单纯疱疹病毒的灵长类亲缘动物却极易患脑炎。一些家畜的甲病毒也有类似的例子。因此，伪狂犬病毒（PRV）通常在其自然宿主猪中引起外周感染，但如果牛、猫或犬被感染，则容易导致脑炎[31,32]。这些病毒趋向性差异的原因尚不完全清楚，但疱疹病毒总是在它们感染的动物中建立第二种生活方式，即潜伏期。对于α疱疹病毒，潜伏期在周围神经系统中建立并维持，但不时会逆转。当这种情况发生时，病原体通常通过感觉神经顺行传播到周围部位，在那里可能发生复发性病变。在再激活过程中，病原体也可能通过神经元投射从潜伏期部位传播到中枢神经系统，引起严重的脑炎或不引起症状，但后一种现象发生的频率尚不清楚。有一些证据表明单纯疱疹病毒（HSV）可以在中枢神经系统中持续存在，并且可能是神经退行性疾病的原因，尽管这仍然是一个有争议的领域。也有证据表明，一些黄病毒可能通过感染嗅觉神经元或周围神经并利用逆行轴突运输进入中枢神经系统[35,36]，尽管尚不清楚这种途径与穿越血脑屏障相比发生的频率。

3.1. 感染的神经元通道

　病毒利用轴突运输途径侵入中枢神经系统的一个例子是狂犬病毒（RABV），这通常导致致命的脑脊髓炎。在被感染动物咬伤或抓伤接种病毒后，病毒通过受体介导的神经肌肉连接处的内吞作用进入外周神经系统（peripheral nervous system，PNS)的运动神经元[38,39]。RABV通过劫持微管运输机制逆行穿越神经元[40,41]。在到达细胞体后，病毒复制并通过突触传播到随后的神经元，最终传播到中枢神经系统，并最终导致宿主死亡[42]。一旦进入中枢神经系统，病毒的传播几乎没有障碍，因为神经细胞几乎没有免疫防御，而且病毒产生多功能蛋白，进一步抑制任何先天免疫反应的程度，例如RABV P[43,44]。发生这种情况的机制包括产生阻止干扰素信号传导的蛋白质，抑制炎症细胞向中枢神经系统的浸润，并诱导浸润的T细胞凋亡[45,46]。

　狂犬病毒（RABV）一旦进入神经元，就会引起基因表达[47]、轴突和树突变性[48,49]以及神经递质失调的重大改变[37,50]。有趣的是，在某些情况下，RABV感染动物的大脑中含有少量的坏死神经元，没有炎症的迹象，但动物仍然遭受致命的后果[51,52]。这可能是因为RABV野毒株主要感染和损害星形胶质细胞，而星形胶质细胞感染的继发效应是神经元功能障碍。事实上，高毒力的田野RABV毒株对中枢神经系统的非神经元细胞表现出高度的趋向性，星形细胞感染的频率远远超过神经元感染的频率[53,54]。

　　α疱疹病毒也可以通过神经元途径侵入中枢神经系统，利用神经轴突运输系统。在单纯疱疹病毒HSV-1的情况下，进入细胞需要使用特定的细胞受体，这是决定组织和细胞对病毒感染特异易感性的关键因素。病毒核衣壳沿微管运输，通过三叉神经节（TG）的传入输入到达三叉神经节和脑干，在那里建立潜伏期。偶尔，原发性HSV感染或潜伏期再激活可能转变为严重的急性炎症，导致潜在致命的坏死性脑膜脑炎[56,57]。虽然是一种罕见的疾病，但单纯疱疹病毒性脑炎（HSE）是人类最常见的散发性感染性脑炎。HSV神经毒性的决定因素之一包括I型IFN（干扰素）反应的程度，这种反应限制了病毒在脑内的复制、扩散和细胞病变效应。针对HSV-1，减少中枢神经系统内生性IFN产生的突变可能易患单纯疱疹病毒性脑炎（HSE）[60,61]。表1总结了两种不同的病毒，RABV和HSV-1，通过逆行轴突转运到达中枢神经系统的比较。

表 1. 狂犬病毒（RABV）和单纯疱疹病毒1型（HSV-1）入侵中枢神经系统的神经元通路。

　　在过去几十年里，神经损伤的常见病因是脊髓灰质炎病毒（PV），如今由于有效的疫苗以及世界卫生组织的根除和终结计划，该病毒已几乎被消灭。脊髓灰质炎病毒感染大多无症状，病毒复制主要局限于口咽和胃肠道组织，通常伴有短暂的病毒血症[70,71]。然而，在某些个体中，循环中的病毒可能会通过血脑屏障进入中枢神经系统，或者沿外周神经轴突逆行运输。

在后一种过程中，病毒粒子在突触处发生内吞作用，含病毒的内含体（endosomes）沿着轴突从外周区域向神经元细胞体运输[72]。一旦到达那里，病毒颗粒就会脱壳，病毒开始复制。有趣的是，脊髓灰质炎病毒的传播途径取决于病毒株[73]。脊髓灰质炎病毒侵入中枢神经系统后，少数病例会出现非麻痹性无菌性脑膜炎，或者破坏脊髓前角的α运动神经元以及延髓、脑桥和中脑的颅神经核，从而导致典型的麻痹性脊髓灰质炎[71]。令人惊讶的是，在患病期间，大多数感觉神经元和除脑干以外的大部分大脑未受影响。病毒定位模式可能归因于不同神经元细胞类型的内在易感性差异、宿主先天免疫防御和细胞死亡途径的遗传变异，以及可能的病毒传播途径[73,74]。后者与疾病临床表现形式、严重程度以及最终瘫痪模式之间的关系尚待确定。

　　另一种绕过中枢神经系统屏障防御机制的神经侵袭途径是通过嗅觉感觉神经元的顺行运输。这类细胞的细胞体位于嗅上皮（olfactory epithelium），其轴突从鼻腔延伸至颅腔，在嗅球（olfactory bulb，OB）终止。这使它们成为中枢神经系统中唯一直接暴露于外部环境的细胞[51,75]。在神经侵袭性感染期间，最初在嗅球内检测到各种DNA和RNA病毒，包括疱疹病毒、某些嗜神经性黄病毒、麻疹病毒（MeV）、甲型流感病毒等，正如 Durrant 等人所综述的那样[75]。

　　有趣的是，最近有人提出眼睛的视网膜细胞（retinal cells）可能是病毒神经侵袭的另一个入口位点[76]。严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）在体外可表现出对视网膜细胞的嗜性，允许其感染并因此在其中复制[77]。然而，病毒是否会以及如何扩散到相邻的神经元，比如构成视网膜延伸部分的邻近视神经，仍有待阐明。

（未完待续）

参考文献：

Mielcarska, M.B.; Rouse,B.T. Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble. Viruses, 2025, 17(2), 203;  https://doi.org/10.3390/v17020203.

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