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[转载]肠道菌群：影响癌症的发生、发展和治疗
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癌症——这个困扰人类几个世纪的疾病，至今仍是全球死亡率最高的疾病之一。
国际癌症研究机构调查显示，2022年，全球有超过 1900 万新诊断的癌症病例和近1000 万癌症死亡病例，无数家庭因此经历痛苦。
癌症是一种复杂的多步骤慢性疾病，由活跃分裂细胞在 DNA 复制过程中获得的自发突变积累而成，环境也对癌症风险产生了相当大的影响。
传统的癌症治疗方法——手术切除、放射治疗和化学疗法，虽然在过去几十年中挽救了无数患者的生命，但它们的局限性也日益明显：手术无法完全清除微小转移灶；放疗和化疗的副作用严重，往往让患者雪上加霜；而且，即便是相同类型、相同分期的癌症患者，对同一治疗方案的反应也可能截然不同。
为什么有些患者对治疗反应良好，肿瘤迅速缩小甚至消失，而其他患者却几乎没有反应？
为什么有些患者在治疗后可以长期无癌生存，而另一些患者却很快复发？
传统的癌症生物学理论难以完全解释这些差异。
这些问题引发了研究人员的深思：也许我们需要超越单纯关注癌细胞本身，将目光投向更广阔的“宿主环境”——患者的整体生理状态、免疫系统功能，以及体内的微生态系统。
从结直肠癌到肝癌，从乳腺癌到胰腺癌，微生物的"指纹"无处不在，它们通过复杂的代谢网络和免疫调节机制，参与肿瘤的发生、发展、转移和治疗反应全过程。
例如，肠道微生物群与宿主黏膜表面之间存在相互作用，后者在肿瘤发生中起着主要作用。微生物可能通过在胃黏膜中诱导氧化应激来损伤 DNA，增强上皮炎症并破坏黏膜屏障，从而增加肿瘤发生风险。
本文我们主要来了解微生物与癌症之间错综复杂的关系，探讨微生物如何成为癌症研究的新焦点，以及这一领域如何有可能彻底改变我们对癌症的认知和治疗方法。
01微生物组、衰老与癌症随着年龄增长，我们的身体就像一台逐渐磨损的精密机器，各个部件的功能开始下滑。这种时间依赖性的细胞和生理功能退化过程，被称为"衰老"，它是多种重大疾病的主要风险因素之一，也包括癌症。
衰老的基本特征
有人提出，尽管存在显著的个体间异质性和生活方式、饮食和治疗等外部因素的影响，但人类的肠道微生物组成在衰老过程中会逐渐变化。
多项报告表明，与有益菌相比，微生态失调在衰老过程中会增加，并导致促炎共生菌的大量存在，这些菌的富集，可以滋养生理性炎症。
对人类老龄化队列的研究表明，包括 Akkermansia、Anaerotruncus、Eggerthella、Bilophila 在内的一组属的丰度随着年龄的增长而显著增加，而 Faecalibacterium、Prevotella、Bacteroides 的丰度在老年人中相对较低。
衰老可能导致癌症，癌症治疗可能导致过早衰老
doi.org/10.1186/s12935-025-03787-x
微生物代谢物如何影响细胞衰老和健康？
短链脂肪酸，包括丁酸，可以帮助减缓细胞衰老。它们通过抑制组蛋白脱乙酰化酶来实现这一点，这调节代谢过程，增加胰岛素分泌，并调节免疫反应。
相比之下，致病菌的代谢产物，如脂多糖(LPS)，通过加速炎症和增加氧化应激来增强细胞衰老，这是衰老的一个标志。
此外，铜绿假单胞菌和幽门螺杆菌产生的毒素会导致宿主 DNA 损伤并增加氧化应激。
因此，这加剧了 DNA 损伤反应、基因组不稳定性和细胞衰老。
菌群失调和细菌毒素促进衰老人群中衰老细胞的积累、DNA 损伤和促炎微环境的形成。这导致代谢紊乱，并创造一个促进肿瘤细胞生存和增殖的 肿瘤微环境，最终导致癌症。
02癌症的起始和进展癌症如何开始？
癌症起源于普通细胞中的遗传变化。当细胞DNA受到致癌物损伤时，会触发一系列变化。这些变化可能不会立即表现出来，但会逐渐积累。关键的基因突变会赋予细胞生长优势和抵抗死亡的能力，导致异常增殖，最终形成肿瘤。
癌细胞有什么特别之处？
癌细胞最显著的特征之一是它们的代谢方式发生了改变，也就是“代谢重编程”。正常细胞和癌细胞使用能量的方式完全不同。癌细胞即使在氧气充足的环境中也会进行糖酵解，这种现象称为"有氧糖酵解"。
此外，它们还进行大分子合成、维持氧化还原平衡，谷氨酰胺分解代谢，所有这些都有助于细胞快速增殖和生长。所有这些都有助于癌细胞快速分裂、扩散并侵入身体不同部位。
一个具体例子是D-2-羟基戊二酸的累积，这个代谢物抑制细胞分化，加速癌症发展。这是由于异柠檬酸脱氢酶-1/2 的连续突变。这表明通过抑制分化直接促进癌症的发生和进一步发展。
一个肿瘤内部并非完全一致，不同区域的细胞可能有不同的代谢特性，这种现象称为肿瘤异质性，这使得癌症治疗更加复杂。
肿瘤微环境：癌症的"生态系统"
肿瘤微环境(TME)是另一个在癌症发生和进展中发挥关键作用的组成部分。
肿瘤微环境是围绕癌细胞形成的高度组织化区域，就像一个小型社会，其中癌细胞只是众居民之一。其他成员如下图：
这个微环境如何影响癌症发展？
癌细胞能够改造邻居，使整个环境有利于肿瘤生长。
比如，癌细胞怎样获得养分和氧气？它们促使血管内皮细胞形成新血管。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)被招募后，会分泌生长因子和细胞因子，刺激血管生成和肿瘤侵袭。
癌细胞甚至能重新编程癌细胞相关成纤维细胞(CAFs)，使它们分泌ECM蛋白和血管生成因子(如VEGF-A)。ECM则作为信号分子的储存库，增强细胞间通讯、粘附和迁移。
因此，TME 的不同组成部分通过影响各种细胞过程，有助于癌症的发生、进展和迁移。更深入地了解调节癌症进展和可塑性的分子机制，有助于开发精确和针对性的癌症治疗疗法，并预防复发。
03微生物与癌症之间的关联证据微生物如何影响癌症发展？
最直接的联系是某些微生物直接致癌的能力：
幽门螺杆菌与胃癌相关
人类乳头瘤病毒(HPV)与宫颈癌相关
动物研究显示，微生物可促进多种癌症的发展，包括：
乳腺癌
胃癌
肝细胞癌(HCC)
结直肠癌
胰腺导管腺癌
...
doi.org/10.1186/s12935-025-03787-x
微生物群如何变化？
高通量DNA测序揭示了癌症相关的微生物群落变化：
胃癌组织比正常组织有更高的微生物丰度、多样性和复杂性
口腔鳞状细胞癌(OSCC)发展，与Fusobacterium增加相关OSCC 患者特定肿瘤部位的 Fusobacterium 丰度较高，而唾液和口腔冲洗样本中的水平则较低
原发性结直肠癌样本下列菌群富集:Streptococcus sanguinis、Anaerococcus mediterraneensis、Fusobacterium nucleatum、Fusobacterium Hwasookii 等
HER2+乳腺癌患者的微生物组成与HER2-患者不同(更少的厚壁菌门，更多的拟杆菌门)
在病毒性肝细胞癌患者切除的肿瘤样本中已鉴定出几个优势门类，如拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门、Ruminococcus gnavus
doi.org/10.1186/s12935-025-03787-x
微生物如何促进癌症？
微生物可能通过多种机制促进肿瘤发生：
表观遗传调节
DNA损伤
改变DNA损伤反应
干扰信号通路
调节免疫反应
了解微生物与癌症的关系，可能帮助我们开发新的癌症预防策略、提高治疗效果，甚至预测哪些患者可能对特定治疗产生耐药性。
04微生物群在癌症发生发展中的作用实际上，微生物群可以同时扮演促进肿瘤发展和抑制肿瘤生长的双重角色，这取决于肿瘤进展的阶段以及微生物群的功能和分布位置，那么，哪些微生物会致癌？又是如何作用的？
微生物的促癌作用
结直肠癌
脆弱拟杆菌、大肠杆菌、Streptococcus gallolyticus、Enterococcus faecalis、Fusobacterium nucleatum、Parvimonas micra等在结直肠癌患者肠道中大量存在，通过分泌短链脂肪酸等代谢物、DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传机制影响肿瘤形成。
胰腺癌
牙龈卟啉单胞菌、奈瑟菌、放线菌、链球菌、双歧杆菌、拟杆菌、梭杆菌等与胰腺癌的发生有关，它们通过引起炎症和免疫抑制影响肿瘤生长。
口腔微生物群和幽门螺杆菌通过诱导炎症而成为胰腺癌症的危险因素。
乳腺癌
对人类乳腺癌症组织16S rRNA基因序列的分析显示，与早期乳腺肿瘤相比，晚期乳腺肿瘤中卟啉单胞菌、Lacibacter、Ezakiella、Fusobacterium的丰度更高。
具核梭杆菌(Fusobacterium nucleanum)和脆弱拟杆菌通过定植于乳腺肿瘤和促进癌症细胞的自我更新来加重乳腺癌症的生长和转移。
脑癌
Enterobacteriaceae、Fusobacterium、 Akkermansia是脑癌患者肠道中的主要菌群，它们可能通过免疫抑制、激活炎症、限制细胞死亡以及促进血管生成和侵袭性来影响胶质瘤。
微生物虽然不能穿过血脑屏障，但能释放具有穿透能力的细胞外囊泡，这些囊泡有能力穿过屏障进入大脑。
其他
其他癌症相关的微生物还包括:
胃癌中的幽门螺杆菌
结直肠癌中的具核梭杆菌
卵巢癌中的变形菌门
宫颈癌中的人乳头瘤病毒
肺癌中的放线菌和链球菌
...
这些菌在相应的癌症中大量存在，并通过改变代谢和免疫反应、增强炎症和毒性以及改变信号通路来提高肿瘤易感性。
微生物的抗癌作用
一些微生物如乳杆菌、双歧杆菌、Faecalibaculum rodentium、Streptococcus thermophiles等具有抗肿瘤特性，它们主要通过以下机制抑制肿瘤生长：
调节免疫系统
一组共生肠道细菌，如Paraprevotella xylaniphila、Bacteroides dorei、 Parabacteroides distasonis，可以诱导 CD8 T 细胞产生 IFNγ，抵抗单核细胞增生李斯特菌感染，并增强免疫检查点抑制剂在小鼠体内的疗效。
产生抑制性毒素
其他细菌，如铜绿假单胞菌、鼠伤寒沙门氏菌、艰难梭菌，分别在黑色素瘤、胰腺癌和乳腺癌癌症中表现出抗肿瘤特性。它们通过产生抑制增殖、使细胞停滞在G1-S期并诱导细胞凋亡的毒素来实现这一点，从而促进抗癌活性。
嗜热链球菌还抑制细胞增殖，引发细胞周期阻滞，增强体外结直肠细胞的凋亡，并减少结直肠癌异种移植物的生长。此外，肠道微生物群通过抑制结肠lncRNA Snhg9和上调p53表达来限制小鼠结直肠癌癌症的进展。
产生有益代谢物
- 微生物本身及其毒素能抗癌
科利毒素：赋予宿主抗肿瘤免疫力。
产气荚膜梭菌毒素(CPE)能识别乳腺癌、前列腺癌等细胞表面高表达的claudin-3/4蛋白，与这些蛋白结合后直接引发癌细胞死亡。
Akkermansia muciniphila在肝癌小鼠模型中减少免疫抑制细胞（单核MDSC、M2巨噬细胞），同时增强PD-1免疫治疗的疗效。
- 微生物代谢产物：短链脂肪酸抗癌
丁酸钠，在非小细胞肺癌中消除肿瘤细胞生长，诱导细胞周期阻滞，促进细胞凋亡，并改变免疫反应。
异丁酸，通过减少肿瘤体积来提高癌症结肠癌小鼠模型中抗PD-1免疫疗法的效率。
色氨酸，是人体必需氨基酸，其代谢途径包括：
血清素途径（参与神经信号传递）
犬尿氨酸途径（与免疫抑制相关）
吲哚途径（主要由肠道菌群调控）
拟杆菌、Clostridium sporogenes、 Eubacterium、Ruminococcus gnavus等菌群通过吲哚途径产生吲哚-3-乳酸、吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙酸等代谢物，这些物质既能抑制肿瘤免疫逃逸，也可能促进癌细胞生长，具体作用取决于代谢物种类和浓度。
吲哚代谢物可改善化疗和免疫治疗效果，但菌群失衡可能导致色氨酸代谢紊乱，反而加速癌症进展。
微生物与肿瘤微环境的相互作用
具核梭杆菌的Fap2蛋白可与抑制性受体TIGIT结合，抑制NK细胞和T细胞清除肿瘤的能力。
幽门螺杆菌与微环境中的巨噬细胞互动，诱导其极化为M2样巨噬细胞，促进胃癌进展。
肿瘤内微生物也参与肿瘤生成和进展，例如:
在胶质瘤组织中富集的菌有：Fusobacterium、Longibaculum、 Intestinimonas、Pasteurella、 Limosilactobacillus、Arthrobacter，可促进胶质瘤增殖和分泌炎症因子；
用嗜热淀粉芽孢杆菌(Bacillus thermoamylovorans)培养乳腺肿瘤细胞可使其转移能力增强近三倍。
也有报道称，一些瘤内微生物可以增强抗肿瘤免疫反应，从而抑制肿瘤进展。
了解微生物在癌症中的双重作用，可能为开发新型抗癌疗法提供思路，包括调节微生物群落和利用微生物产物来增强现有治疗方法的效果。
05微生物群与癌症转移转移是癌症细胞的一个关键标志，大多数癌症类型的晚期通常以转移开始为特征。
转移，是指癌症细胞通过血液循环从原发肿瘤转移到其他器官的继发部位。它涉及上皮间质转化(EMT)、迁移、侵袭、外渗和继发部位的定植。
转移过程包括哪些步骤，癌细胞面临哪些挑战？
上皮-间质转化(EMT)
迁移和侵袭
进入血液循环
从血管中逃逸(外渗)
在继发部位定植
这个过程对癌细胞来说充满了物理和化学挑战，包括需要穿越坚硬的细胞外基质、承受液体剪切应力、逃避免疫监视，并最终在可能与原发部位环境截然不同的部位建立殖民地。
微生物如何协助癌细胞转移？
- 乳腺癌：细菌随转移扩散
乳腺肿瘤细胞内菌群：葡萄球菌、乳杆菌属、肠球菌属、链球菌属等存在于肿瘤细胞内，乳腺肿瘤向肺部的转移将这些微生物携带到肺组织。
器官筛选菌群：一旦发生转移，微生物的丰度将取决于靶器官的微环境，例如，肺转移将有助于需氧细菌的生长，阻碍兼性厌氧菌的生长。提示新环境“筛选”特定菌群。
转移保护：肿瘤内的细菌，包括Staphylococcus xylosus、Lactobacillus animalis、S. cuniculi，通过抑制RhoA/ROCK蛋白，减少血流剪切力诱导的凋亡，提升癌细胞存活率。
- 具核梭杆菌的多重促转移机制
有核梭杆菌可诱导乳腺癌、结直肠癌、喉癌的转移。它是口腔中常见的革兰氏阴性菌，通常与牙周病、口臭有关。
结直肠癌
黏附定植：具核梭杆菌通过Fap2蛋白结合癌细胞表面的Gal-GalNAc信号，锚定在肿瘤表面。
激活致癌通路：Fad蛋白结合E-cadherin，激活Wnt/β-连环蛋白通路，促进EMT和侵袭。
doi.org/10.1186/s12935-025-03787-x
喉癌
酒精协同作用：具核梭杆菌上调miR-155-5p/miR-205-5p，抑制ADH1B（酒精代谢酶）和TGFBR2（抑癌受体），激活PI3K/Akt通路，诱导EMT。
预后关联：具核梭杆菌高丰度患者无病生存期缩短，提示其作为预后标志物的潜力。
- 抗生素治疗的启示
胰腺癌研究：转移患者使用抗生素>48小时，联合吉西他滨化疗可延长总生存期和无进展生存期。
潜在机制：
清除耐药相关菌，增强化疗敏感性。
调控免疫抑制基因（如CD47/STAT3），或减少全身感染风险。
当然，微生物并不总是促进转移，已知许多微生物群也能抑制转移，从而为防止癌症进展提供了一种自然的方法。
微生物如何阻止转移？
- 抑制转移的菌群代谢物
Nisin（乳酸乳球菌分泌）：抑制结直肠癌转移标志物MMP2（降解细胞外基质）和CEA（癌胚抗原），阻断侵袭能力。
植物乳杆菌YYC-3代谢物：下调VEGF-MMP2/9通路，减少血管生成和基质降解，限制转移。
- 调节肿瘤微环境
膀胱癌中的菌群关联：
抑制EMT：Oscillatoria与上皮标志物E-cadherin正相关，与间质标志物（Vimentin、Snail、Slug、Twist1）负相关。
促转移菌：大肠杆菌、Saccharomonospora viridis、产丁酸菌与间质标志物正相关，可能促进侵袭。
- 抗癌微生物的鉴定
前列腺癌数据分析：
单增李斯特菌、耐辐射甲基杆菌等与肿瘤标志物（如PSA）负相关，可能抑制转移。
金黄色葡萄球菌等与干细胞基因（如OCT4）相关，可能通过促干细胞特性增强转移。
肿瘤内微生物种类在转移中的重要性在其他癌症中也得到了证实（下表）。
doi.org/10.1186/s12935-025-03787-x
这些研究表明，癌症中微生物的特异性靶向可以抑制肿瘤的转移，从而成为抗癌联合治疗的重要组成部分。未来需揭示菌群与宿主互作的具体机制，探索“以菌治癌”的精准策略，为癌症治疗提供新突破口。
06微生物群与抗癌疗效微生物不仅参与癌症的发生和发展，还可能影响癌症治疗的效果。为什么有些患者对治疗产生耐药性？微生物可能是其中一个关键因素。
微生物如何影响抗癌疗效？
微生物群主要通过两种方式来影响抗癌疗效：
一是影响药物的代谢，也就是药物在体内分解、转化的过程；
二是影响药物的运输，这直接关系到药物能否顺利到达肿瘤细胞发挥作用。
这样一来，药物的疗效和对癌细胞的毒性都会发生变化。
以环磷酰胺（CTX）为例，它是一种常用的抗癌药，用于治疗各种血液系统恶性肿瘤和实体瘤。
环磷酰胺不仅能杀伤癌细胞，还能调节肠道微生物的组成。它会促使一些特定的革兰氏阳性细菌从肠道转移到次级淋巴器官，而这些细菌到达那里后，会激活致病性 T 辅助细胞，从而增强环磷酰胺的抗癌活性。
但如果通过某种方式消除肠道微生物，比如用无菌小鼠或给小鼠喂食抗生素，特别是针对Barnesiella intestinihominis、Enterococcus hirae等特定菌群时，就会发现一个很棘手的问题：环磷酰胺的抗癌效果会变差，耐药性出现了。这说明肠道微生物群在化疗耐药性中扮演着重要的角色。
不过，这里又出现了一个违反我们直觉的情况。抗生素虽然可以杀菌，但用多了反而会导致细菌耐药性增加。
研究还在不断深入，科学家们发现：
微生物群调节有助于提高癌症治疗的效率，并通过改变代谢和免疫反应促进更好的预后。
比如，García-González 等人做了一项很有意思的研究，大肠杆菌可改变线虫体内代谢通路，增强5-氟尿嘧啶(FUDR)的疗效。
同样，在黑色素瘤患者的治疗中，研究发现粪杆菌Faecalibacterium能帮助增加免疫细胞和抗原呈递，从而让细胞毒性 CD8 + T 细胞在肿瘤床的浸润程度更高，引发大规模的免疫反应，这对抗 PD-1治疗很有帮助。
基于这些发现，有人提出一个大胆的想法：
肠道微生物群也可以用作生物标志物，来预测患者化疗和免疫治疗的治疗反应和疗效。
肝癌患者的肠道菌群失衡指数(Ddys) 反映了HCC患者粪便样本中的微生物干扰，可用于预测治疗效果。
失衡指数是根据HCC患者粪便样本中有益菌与有害菌的相对丰度计算的。
工程菌成为抗癌新武器
直接杀伤癌细胞：
铜绿假单胞菌分泌的Azurin蛋白可诱导癌细胞凋亡，并抑制血管生成。
靶向递送药物：
沙门氏菌工程菌（VPN20009）可定向富集在肿瘤内，释放细胞毒素Violacein。
激活免疫：
工程菌表面可表达肿瘤抗原或免疫检查点抗体，精准激活抗肿瘤免疫
现有研究揭示了微生物群在癌症治疗中的多重价值：增强药效、预测疗效、直接作为治疗载体。需深入解析不同癌症特异的菌群特征，明确特定菌种的作用机制，同时解决工程菌的生物安全性问题。
07化疗 ⇄ 微生物群化疗不仅直接作用于肿瘤，同时也会对人体内的微生物群落产生显著影响。肠道微生物在应对化疗时，会通过代谢和免疫调节来影响化疗的疗效和毒性。
化疗如何破坏肠道菌群平衡？
化疗不仅攻击癌细胞，还会显著扰乱肠道微生物的组成。例如，在肠道中，化疗可能会破坏黏液层，使部分肠道微生物能够穿透黏膜层，引发免疫反应。
在结直肠癌患者中，化疗会降低肠道菌群的多样性，这种变化可能反向影响治疗效果——菌群结构越失衡，化疗耐药风险可能越高。
菌群网络的重构：竞争还是合作？
连接性增强：菌群间相互作用增加50%，表明物种关系更紧密；
模块性降低：菌群群落分化减少40%，整体结构趋向单一化；
负相互作用主导：超过70%的关联为竞争或捕食关系，这种“内斗”在化疗5次后显著减弱。
梭杆菌、拟杆菌、粪杆菌分别与肿瘤标志物CEA、CA724、CA242相关，但它们的丰度不受不同化疗阶段的影响。这提示特定菌群可能成为化疗反应的独立预测指标。
注：CEA是一种糖蛋白，最初在胚胎组织和结肠癌组织中发现。作为最早被应用于临床的肿瘤标志物之一，CEA主要用于消化系统肿瘤的辅助诊断和监测。
CA724是一种高分子量糖蛋白，是胃癌较为特异的肿瘤标志物。
CA242是一种新型的消化系统肿瘤标志物，主要用于胰腺癌和胆道系统肿瘤的辅助诊断。
菌群如何“对抗”化疗药物？
某些细菌通过代谢转化直接削弱药物活性：
阿霉素耐药机制：肺炎克雷伯菌和大肠杆菌通过生物转化（非外排机制）降解药物，甚至保护其他菌群（如无害梭菌）存活。肺炎克雷伯菌比大肠杆菌更有效。
吉西他滨失活：γ-变形菌通过胞苷脱氨酶将药物代谢为无活性产物，该机制在76%胰腺癌患者菌群中存在。
菌群失衡是否会加剧化疗副作用？
5-氟尿嘧啶（5-FU）为例
5-氟尿嘧啶用于治疗乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、胃癌等。其作用方式涉及DNA损伤，导致细胞凋亡或RNA合成抑制。
负面效应：减少厚壁菌门等有益菌，增加大肠杆菌等致病菌，通过NFkB/MAPK通路引起肠道黏膜炎，并伴随肠道微生物和细胞因子/趋化因子的变化。
正向作用：无菌小鼠中5-FU疗效下降，提示部分菌群可能通过未知机制增强药效。
菌群也能增强化疗效果吗？
奥沙利铂和丁酸盐为例
奥沙利铂是晚期结直肠癌患者的一线化疗药物。
研究表明，肠道微生物产生的代谢物丁酸盐能增强奥沙利铂的抗癌效果。
丁酸盐通过依赖ID2的方式激活CD8 + T细胞。在结直肠癌患者中，对奥沙利铂有反应的患者血清丁酸盐水平高于无反应患者。这表明，肠道微生物产生的丁酸盐可能是决定患者对奥沙利铂反应的关键因素。
临床转化方向
预测性生物标志物
基于菌群网络参数（如连接性/模块性比）或特定代谢物（丁酸盐）制定疗效预测模型
精准调控策略
针对耐药菌，开发胞苷脱氨酶抑制剂；
引入具备药物转化能力的工程菌（如改造肺炎克雷伯菌）；
根据患者菌群特征选择化疗方案（如丁酸水平低者优先使用奥沙利铂联合益生元）
化疗与肠道菌群存在双向影响：药物破坏菌群平衡，菌群则通过代谢和免疫调控反作用于药物疗效。未来研究需结合菌群检测，在分子机制与临床干预之间架起桥梁，最终实现精准治疗策略。
08放疗 ⇄ 微生物群多项研究表明，放射治疗和微生物群之间存在相互交织的关系。虽然放射治疗可以杀死有益的微生物群，但某些微生物群也可以通过影响患者的免疫系统来提高放射治疗的敏感性。
例如，口腔中的具核梭杆菌会被转移到结直肠肿瘤部位，从而降低放疗的治疗效果。
而甲硝唑是一种针对具核梭杆菌的抗生素，研究发现，在结直肠癌小鼠模型中，甲硝唑可以作为一种放疗增敏剂，提高放疗的效果。
微生物群导致放疗抵抗
丁酸盐在肠道健康中通常被认为有益，为何在放疗中反而有害？
由Lachnospiraceae合成的丁酸盐与放疗抵抗有关
该菌产生的丁酸盐通过抑制STING-TBK1/IRF3磷酸化，阻断树突状细胞释放I型干扰素，削弱放疗诱导的T细胞杀伤功能。
万古霉素清除毛螺菌科后，肿瘤对放疗的响应显著提升。
细菌和真菌对放疗的影响相反
小鼠模型（黑色素瘤、乳腺癌）研究发现：
去除真菌（如念珠菌）：增强放疗效果。
去除细菌：降低放疗响应。
关键分子：免疫受体Dectin-1（感知真菌感染）高表达的乳腺癌患者生存率较差。抑制Dectin-1可提升放疗疗效。
临床转化方向
精准菌群干预：
放疗前菌群检测，高风险患者联用甲硝唑；
开发丁酸盐合成抑制剂（如乙酰-CoA羧化酶抑制剂）局部作用于肿瘤微环境。
免疫微环境重塑：
针对Dectin-1高表达患者，使用小分子抑制剂（如LHC165）联合放疗，可能突破免疫抑制屏障。
传统癌症治疗方法存在很多局限性，例如对正常细胞的附带损伤、产生治疗耐药性的可能性以及无法完全穿透肿瘤等。因此，迫切需要开发新的、更好的癌症治疗方法。有文献表明，对癌症患者的肠道微生物群进行干预可以增强当前抗癌药物的疗效，如化疗和免疫疗法。
微生物群提高各种肿瘤免疫疗法的效率
doi.org/10.1186/s12935-025-03787-x
细菌疗法
早在1868年，William Coley发现细菌感染可导致肿瘤消退，开创了细菌疗法的先河。现代研究揭示了细菌靶向肿瘤的独特机制：
沙门氏菌：注射后48小时迁移至肿瘤核心，72小时覆盖整个肿瘤，通过诱导凋亡和自噬破坏肿瘤。不同菌株的沙门氏菌也通过各种机制诱导细胞凋亡和自噬来破坏肿瘤。
研究人员改造了专性厌氧鼠伤寒沙门氏菌菌株YB1，并通过在神经母细胞瘤小鼠模型的肿瘤核心注射这种修饰的细菌观察到对肿瘤生长的抑制。
重组减毒沙门氏菌菌株SL7207被用作在黑色素瘤小鼠模型中递送工程肿瘤疫苗的载体。活细菌也可以与纳米粒子结合，形成有效的药物递送系统。
长双歧杆菌：工程化后表达肿瘤抗原WT1，激活CD4+/CD8+ T细胞，特异性杀伤肿瘤且无副作用。
其他一些表现出固有癌症细胞毒性特性的细菌菌株包括：-抗结直肠癌的Streptomyces fradiae-抗前列腺癌的Pseudomonas aeruginosa-抗结肠癌的Clostridium novyi against-抗白血病的Enterobacter cloacae-抗乳腺癌的Brevibacillus
挑战：
细菌介导的抗癌疗法带来了一些挑战，包括半衰期短、DNA不稳定性和微生物的内在致病潜力。
基因工程有助于删除致病菌株的一些毒力基因，从而可以控制其抗肿瘤活性、特异性和定植。
目前，一些临床试验正在确定功能化鼠伤寒沙门氏菌菌株的效果。这些菌株要么通过各种遗传技术进行工程改造，要么通过纳米粒子或其他试剂进行表面修饰，以显示出所需的肿瘤靶向和定植。
粪菌移植 (FMT)
最近的研究表明，使用FMT重塑微生物群失调可以潜在地抑制癌症进展，特别是结直肠癌。
结直肠癌（CRC）
移植健康小鼠粪便至CRC模型，逆转菌群失衡，增加CD8+ T细胞浸润，减少促炎因子（IL-6、IL-17），抗炎细胞因子IL-10增加，抑制肿瘤进展。
临床试验进展
注：部分试验中FMT导致腹泻等副作用，提示需优化供体筛选。
宏基因组分析显示，在反应者中，FMT后Prevotella copri、Ruminoccocaceae、Eubacterium丰富。此外，与非反应者相比，反应者在FMT后一个月的粪便样本在小鼠模型中抑制肿瘤生长的能力更强。
涉及粪便微生物移植的临床试验
doi.org/10.1186/s12935-025-03787-x
关于 FMT的研究我们之前也写过，详见：
益生菌
益生菌如何帮助对抗癌症？
最近的一项队列研究中，发现益生菌的低等和中等摄入量与癌症死亡率的降低显著相关。
益生菌通过以下机制发挥作用：
增强免疫：激活免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞），促进抗肿瘤反应。
鼠李糖乳杆菌（LGG）通过释放脂磷壁酸（LTA）激活TLR2信号，保护肠道干细胞免受放疗损伤。
另一种益生菌Prohep由鼠李糖乳杆菌GG（LGG）、具有活性的大肠杆菌Nissle 1917（EcN）和热灭活VSL3组成，用于在HCC小鼠模型中通过减少Th17细胞和IL-17细胞因子来减少肿瘤生长。
抑制致病菌：减少促癌菌群（如大肠杆菌）的生长，维持肠道菌群平衡。
修复肠道屏障：强化肠道黏膜，防止毒素和病原体渗漏
工程化益生菌有何突破？
大肠杆菌：改造后分泌胶原酶降解肿瘤微环境中的胶原，联合阿霉素抑制乳腺癌生长。
靶向递送：Akkermansia muciniphila还用于协调脂质体，以改善5FU的药代动力学特征和靶向递送，这是结直肠癌的一线化疗。
酵母菌：工程化酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae var.bulardii，Sb）分泌PD-L1抗体，改善免疫治疗耐药的难治性结直肠癌模型中的免疫应答。
益生菌要适量
益处：适量补充益生菌可降低癌症死亡率。
风险：过量可能干扰免疫治疗，如黑色素瘤模型中PD-1抑制剂疗效下降。
益生元
益生元——激活菌群抗癌潜能的“燃料”
益生元选择性地促进有益菌（如产丁酸菌）增殖，协同抗癌治疗。
菊粉：增加肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），增强MEK抑制剂对黑色素瘤的疗效，克服耐药。
人参多糖：降低促癌代谢物（犬尿氨酸），提升T细胞活性。
车前子+菊粉：增加短链脂肪酸（如丁酸），抑制膀胱癌放疗后复发。
益生元如何优化药物递送？
海藻酸钠复合物：携带化疗药卡培他滨，延长药物在结肠癌模型中的滞留时间，提升疗效。
临床启示与风险管控
个体化菌群干预：
根据肿瘤类型选择菌株（比如肝癌优先使用Prohep，结直肠癌侧重黏液阿克曼菌）；
免疫治疗期间避免广谱益生菌，改用特异性工程菌
动态监测必要性：
放疗期间补充菊粉+车前子，可使膀胱癌模型丁酸水平提升，但需定期检测短链脂肪酸防止过度发酵，肠道菌群检测报告中也包含菌群代谢物相关指标，如短链脂肪酸
风险提示：
免疫缺陷患者慎用活菌制剂，优先选择灭活益生菌或纯化代谢产物。
总的来说，益生菌双刃剑效应显著，需严格把控种类和剂量；而益生元通过调节菌群代谢，相对安全增强化疗/免疫疗效。
益生菌+益生元+传统疗法可能成为癌症治疗新方向，但需更多临床验证。
抗癌药物
为什么同种药物在不同患者中效果差异显著？
肠道微生物群还参与抗癌药物的生物转化和代谢，导致这些药物的差异吸收和生物利用度。在药物的生物转化过程中，微生物群采用各种机制，如脱氨基、水解、去甲基化、葡萄糖醛酸化和其他反应。
伊立替康（CPT11）：
肝脏代谢：转化为活性成分SN-38（杀死快速分裂细胞），随后被UGT酶灭活为无毒的SN-38G。
肠道菌群的β-葡萄糖醛酸酶将SN-38G重新激活为SN-38，导致严重腹泻。
5-氟尿嘧啶（5-FU）：
被变形菌门和厚壁菌门转化为无活性的DHFU，引发耐药。
如何减轻菌群介导的副作用或耐药？
抑制特定酶活性：
使用β-葡萄糖醛酸酶抑制剂（如小分子药物）阻断SN-38再生，减少腹泻。
调控菌群组成：
壳寡糖：抑制肠球菌等致病菌，促进产丁酸菌生长，恢复结直肠癌药物敏感性。
益生元/益生菌：如菊粉或双歧杆菌，抑制促耐药菌增殖
壳寡糖通过降低肠球菌、大肠杆菌-志贺氏菌、Turicibacter的密度以及促进丁酸产生菌的生长，对结直肠癌具有保护潜力。
临床潜在方向
靶向激活前药：利用菌群酶将前药转化为活性成分（如柳氮磺吡啶在溃疡性结肠炎中的转化）。
个性化给药：根据患者菌群特征选择药物，例如对富含β-葡萄糖醛酸酶的患者避免使用伊立替康。
未来，建立“菌群-药物代谢”数据库，结合人工智能预测个体化用药方案。例如，对高β-葡萄糖醛酸酶活性的患者，优先选择不受该酶影响的化疗药物（如奥沙利铂）。
关于常用药物和肠道菌群之间复杂的双向相互作用，我们之前的文章也写过，详见：
为什么药物对人效果不一？探索药物-微生物群相互作用对效果的影响
10结 语全球癌症治愈率依然不高，肠道微生物群在癌症发生、发展、转移和药物反应中的关键作用正逐渐成为研究热点，为精准抗癌策略提供了全新思路。
菌群在癌症治疗中的关键作用
微生物通过多种机制影响癌症治疗效果：
修饰肿瘤微环境、调节免疫应答、转化药物代谢，以及直接参与抗肿瘤过程。
特定细菌如双歧杆菌能增强免疫检查点抑制剂疗效
微生物代谢产物如丁酸盐可改变局部免疫微环境，提高化疗敏感性。
doi.org/10.1186/s12935-025-03787-x
当前挑战：从实验室到临床的鸿沟
- 研究方法的“碎片化”
样本收集（粪便 vs 肿瘤组织）、测序技术（16S rRNA vs 宏基因组）的差异导致结果难以比较；
解决方案：建立全球统一的微生物组分析标准。
- 个体化差异
年龄、饮食、地理因素使菌群组成差异巨大——同一疗法在不同人群中的响应率波动；
突破口：开发基于AI的个体化菌群图谱，预测治疗敏感性与毒性风险。
- 治疗复杂性的叠加
在现有化疗/免疫治疗基础上引入菌群调控，可能引发不可预见的药物-微生物相互作用；
未来方向：迈向精准菌群医学
- 精准菌群分层
通过多组学技术（宏基因组+代谢组）构建个体化菌群图谱，识别“促癌菌”与“抑癌菌”。
针对不同化疗方案调整菌群结构，丁酸水平低者优先使用奥沙利铂联合益生元。
- 联合干预策略
饮食-菌群协同：高纤维饮食联合特定益生元（如菊粉），可使MEK抑制剂疗效提升。
个性化膳食（如高纤维饮食）联合益生菌，改善肠道健康并增强治疗响应。
结合基因、饮食等多维度数据定制治疗方案。
工程菌开发：设计靶向降解耐药相关酶（如β-葡萄糖醛酸酶）的工程菌。
- 临床转化路径
推动大规模临床试验，验证菌群移植（FMT）、益生元/菌在特定癌种中的疗效。
探索菌群标志物（如丁酸盐水平）作为治疗响应预测指标。
开发微生物群-人工智能联合预测模型，优化治疗决策。
将菌群检测纳入癌症辅助诊疗，实现早筛与疗效监控。
总的来说，微生物组研究不仅扩展了我们对癌症发生发展的认知，更为癌症治疗提供了新的可能性。通过系统化的菌群检测与精准干预，跨学科协作与技术创新，未来有望实现真正的个体化治疗方案，提高抗癌疗效并改善患者生活质量。这一领域的进步，代表着癌症治疗从单一靶向向生态系统整体调控的深刻范式转变。
主要参考文献
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本文转自：谷禾健康
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