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近年来，免疫治疗在癌症治疗领域展现出了巨大的潜力，特别是针对PD1/PDL1通路的免疫检查点抑制剂（ICIs）已在多种实体瘤患者中取得显著疗效。然而，治疗反应的异质性和耐药性的出现依然是当前面临的主要挑战之一。越来越多的研究表明，肠道菌群作为人体内一个庞大的微生态系统，不仅参与机体代谢和免疫调控，而且在调节肿瘤免疫反应方面发挥着关键作用。

让我们快速了解一下肠道菌群如何通过细胞水平、分子信号通路和代谢产物来影响PD1/PDL1肿瘤免疫疗法的疗效。

菌群构成及其代谢物在PD1/PDL1免疫疗法中的调控作用

1 核心菌群与免疫调控机制

多项临床与实验室研究均显示，特定菌群对PD1/PDL1免疫检查点抑制剂治疗具有显著的正向作用。

例如，Bifidobacterium属菌群被发现能显著促进抗PDL1疗法的抗肿瘤作用；而Akkermansia muciniphila在PD1抑制治疗中也表现出与治疗反应正相关的趋势。此外，研究还发现，黑色素瘤患者中较高的微生物多样性和特定菌群如Ruminococcaceae和Faecalibacterium的丰富度均与更长的无进展生存期相关。

肠道菌群对免疫调控的机制主要表现在以下几个方面：

促进树突状细胞成熟：某些菌群（如Bifidobacterium）可通过激活树突状细胞，从而增强抗原呈递能力，提高CD8+ T细胞的活性。

调节T细胞免疫状态：特定菌群通过影响细胞因子分泌和T细胞亚群分布，调节包括CD8+效应T细胞和调节性T细胞(Treg)在内的免疫平衡，从而实现抗肿瘤效应。

通过代谢产物发挥作用：菌群代谢产物，如短链脂肪酸(SCFAs)和次级胆汁酸，对免疫细胞储存、功能激活具有直接调控作用。

这些作用机制不仅在单一免疫治疗模式中发挥效应，同时也对联合治疗（例如PD1/PDL1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合使用）产生协同增效作用。

2 关键代谢物及其信号调控路径

肠道菌群通过发酵膳食纤维等底物，产生大量的短链脂肪酸(SCFAs)，如丁酸盐和丙酸盐，这些代谢物在调节宿主免疫功能中起到关键作用。研究发现，短链脂肪酸不仅参与维持肠道上皮屏障的稳定，还能调节T细胞分化和促炎/抗炎反应的平衡。此外，菌群代谢的次级胆汁酸也被证明在免疫抑制和调控细胞因子水平中起到重要作用。

值得注意的是，不同菌群通过生成不同的代谢产物，对免疫系统的影响可能存在正负两方面的效应。例如，有研究显示高浓度的丁酸盐和丙酸盐可能会在某些条件下限制CTLA-4抑制剂的疗效，从而提示适度平衡菌群代谢产物对于免疫治疗的成功至关重要。同时，某些菌群如Prevotellaceae和Rikenellaceae则可能通过降低丁酸盐水平来促进促炎性巨噬细胞M1型的极化，从而间接影响免疫治疗的疗效。

3 不同肿瘤类型中的菌群特征与免疫应答

肠道菌群对免疫治疗的影响在不同肿瘤类型中可能存在显著差异。下面介绍一下在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肝细胞癌（HCC）以及结直肠癌（CRC）中的相关发现。

表1说明：各肿瘤类型中显示出菌群多样性和特定菌群丰度与PD1/PDL1免疫治疗效果之间存在明显相关性，该表对比了不同肿瘤中的主要菌群与免疫应答情况。

4 肠道菌群调控机制的分子与细胞通路

肠道菌群通过多条分子信号通路及细胞间相互作用调控宿主的免疫反应，进而影响PD1/PDL1免疫治疗的疗效。

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图1：肠道菌群通过分泌代谢产物调控树突状细胞成熟、T细胞活性与调节性T细胞平衡，从而增强PD1/PDL1免疫治疗效果。

近日，一项来自上海交通大学医学院研究团队的成果发表在《Cell Reports》，通过整合多组学数据与临床队列，揭示了基于肠道菌群分类（有利型与不利型）与抗PD-1/PD-L1免疫治疗疗效的显著关联。

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其中，有利型患者表现出更高的真菌与细菌多样性、富集丁酸代谢通路及促免疫菌群（如Faecalibacterium prausnitzii），以及肿瘤微环境中细胞毒性CD8+ T细胞浸润增强的特征，且在多癌种队列中显著关联于抗PD-1/PD-L1治疗的临床缓解与生存获益。

进一步通过FMT实验证实，移植来自有利型供体的粪便可显著提升受体对免疫治疗的敏感性，并重塑肠道菌群代谢功能。

这些发现不仅深化了对肠道真菌组-细菌互作网络的理解，为优化个体化免疫治疗提供了新型生物标志物，更为优化免疫治疗分层策略及FMT供体筛选提供了科学依据，具有重要的临床转化潜力。

研究背景与设计

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多组学关联分析与肠道菌群类型特征

详细对比了两种肠道菌群类型的微生物群落特征差异，包括多样性、产丁酸菌含量、代谢通路等，并展示了它们与临床疗效的关联。

粪便微生物移植实验验证

呈现了临床FMT研究和动物模型验证结果，证明来自有利型供体的FMT可显著提升受体对免疫治疗的敏感性。

总结了研究的创新点及其在预测分层和干预优化方面的临床应用价值。

主要研究结果

肠道菌群类型：免疫治疗疗效的新生物标志物

免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1）显著改变了癌症治疗格局，但患者反应差异大。

该研究团队采用无监督聚类方法分析肠道菌群组成，在多个独立队列中成功识别并验证了两种截然不同的类型——“有利型”与“不利型”，这一发现揭示了肠道菌群对免疫治疗应答的预测价值。

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肠道菌群的类型不仅与临床反应相关，还与患者总生存期密切相关，为个体化治疗策略提供了新思路。

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有利型患者对抗PD-1/PD-L1免疫治疗的响应率显著高于不利型 (p=2.266e−5)，总生存期也更长 (p=0.0085)。

“有利型”和“不利型”肠道菌群差异 细菌、真菌

细菌 多样性

——α多样性差异

有利型患者表现出显著更高的细菌α多样性指数（Shannon、Chao1、Simpson），这与既往研究发现的免疫治疗响应者多样性更高的结论一致。

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——β多样性差异

• PERMANOVA分析显示两种肠道菌群类型细菌组成显著不同 (p = 0.001)

• 有利型与不利型在PCoA图上可明确区分

细菌 主要构成

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有利型患者表现出更高的Firmicutes/Bacteroides比值，这被认为是肠道菌群平衡的重要指标，与免疫治疗的良好反应相关。

有利型的患者肠道中富含产丁酸盐的细菌，特别是Faecalibacterium prausnitzii、Lachnospira eligens，这些细菌通过产生丁酸盐调节肠道微环境，增强抗肿瘤免疫反应。

真菌 多样性

有利型表现出更高的Shannon指数和OTU丰富度，真菌物种多样性更丰富，这与对免疫治疗的更好反应相关联。

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真菌 主要构成

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关键真菌与细菌的共现分析

有利型样本在真菌-细菌界中表现出增加的正相互作用，而不利型样本在菌-细菌界表现出更多的负相互作用。

关键真菌-细菌互作对有利型中的关键互作真菌-产丁酸盐细菌正向互作：

• 有利型：F.prausnitzii与处于网络中心的多种真菌表现出更多的正相关关系，如Kwonella mangrovensis、Talaromyces marneffei、Talaromyyces amestolkiae、Aspergillus indologenus

• 不利型：F.prausnitzii与真菌呈负相关，如Exophiala mesophila、Saccharomycodes ludwigii、Debaryomyces hansenii、 Hanseniaspora guilliermondii

有利型的真菌群落结构似乎与某些细菌表现出更积极的共生关系。真菌-细菌间相互作用可能在抗PD-1/PD-L1 ICI的反应中发挥关键作用。

基于特定菌群类型的微生物功能分析

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肠道菌群类型的外部验证与多组学分析

验证队列特征

• 125名接受PD-1抗体治疗的泛癌症患者

• 基于随机森林分类器(RandomForestClassifier)进行肠道菌群类型的预测

• 预测结果: 83名有利型患者，42名不利型患者

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验证分析方法

• 基于机器学习的肠道菌群类型预测模型

• 随访评估对免疫治疗的临床反应

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丁酸可促进CD8+ T细胞浸润肿瘤微环境，直接增强抗肿瘤免疫。

FMT供体选择：优化免疫治疗疗效

整合数据构成

• 3个近期发表的临床试验数据

• 12名FMT供体 (5名有利型, 7名不利型)

• 43名黑色素瘤患者接受者

• 包含宏基因组数据和临床结果

FMT临床疗效分析

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• 接受有利型供体FMT的患者对抗PD-1/PD-L1抗体免疫治疗的反应明显改善

• 卡方检验证实统计学显著差异 (p < 0.05)

接受“有利型”供体FMT的患者显示出对抗PD-1/PD-L1抗体免疫治疗的显著改善反应(p < 0.05)。这一发现具有临床指导意义，为FMT供体筛选提供了新的标准。

FMT前后微生物多样性变化

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接受有利型供体FMT后，受者的真菌和细菌α多样性均有明显提高。特别是，有利型特征真菌和产丁酸菌的丰度显著增加，这与增强的免疫治疗效果相关。

体内验证实验结果

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小鼠实验进一步确认了有利型供体FMT可以增强抗PD-1治疗效果，表现为肿瘤生长抑制、CD8+ T细胞浸润增加，以及丁酸盐产生增强。这为FMT增强免疫治疗提供了机制解释。

结 语

该研究揭示了肠道微生物群类型与免疫检查点抑制剂(ICI)疗效之间的密切关系，为优化癌症免疫治疗策略提供了新的视角。

肠道菌群与免疫治疗响应之间存在显著关联，且这种关联可通过粪菌移植等干预手段加以调控，为克服免疫治疗耐药提供新策略。

以下是几个具有前景的研究和临床应用方向：

辅助诊断的开发与实施

随着肠道菌群类型与免疫治疗疗效之间关联的确立，开发肠道微生物群分析作为免疫治疗的伴随诊断工具已成为一个明确的临床需求。

• 所有计划接受免疫检查点抑制剂治疗的患者在治疗前进行肠道微生物群分析，确定属于有利型还是不利型。

• 根据肠道菌群类型评估结果对患者进行分层，为高风险（不利型）患者提供更为个体化的治疗策略。

• 将肠道真菌分析纳入免疫治疗疗效预测模型，提高预测准确性。

粪菌移植(FMT)作为辅助治疗手段

对于被确定为不利型的患者，粪菌移植提供了一种有前景的干预手段，可能显著提高免疫治疗的响应率。

• 基于肠道菌群类型建立更为严格的FMT供体筛选标准，优先选择有利型供体。

• 对免疫治疗应答不佳的患者，考虑实施来自有利型供体的FMT，随后继续或重新开始免疫治疗

• 制定标准化的FMT流程，包括供体筛选、粪便处理、给药方式和后续监测

更大规模的临床验证研究

为了将这些发现转化为临床实践，需要进行更大规模的验证研究：

• 设计大样本、多中心前瞻性研究，验证肠道真菌对免疫治疗疗效的预测价值

• 扩展研究至更多癌种，评估肠道菌群类型在不同肿瘤类型中的适用性

• 开展针对不利型患者的FMT干预随机对照试验，量化其对免疫治疗疗效的提升程度

未来，肠道微生物群检测有望成为免疫治疗患者的常规伴随诊断工具，帮助临床医生识别潜在的治疗无应答人群。

也就是说做免疫治疗的人群可以做肠道菌群评估作为辅助诊断，如果免疫治疗没有效果的病人，考虑通过FMT调整菌群后，提高治疗效果。来自有利型供体的粪菌移植可能成为提高治疗效果的有效辅助手段。

这一整合策略不仅能够优化现有免疫治疗的应用，也为开发新型微生物组靶向干预手段提供了方向，最终实现免疫治疗疗效的最大化和个体化。

在癌症精准医疗的框架下，肠道微生物组评估和干预将与基因组学、免疫学等多组学手段一起，共同构成未来肿瘤免疫治疗的个体化决策基础，为患者带来更好的临床获益。

主要参考文献

Hu M, Zhu X, Huang X, Hua L, Lin X, Zhang H, Hu Y, Tong T, Li L, Xuan B, Zhao Y, Zhou Y, Ding J, Ma Y, Jiang Y, Ning L, Zhang Y, Wang Z, Fang JY, Zhang Y, Xiao X, Hong J, Chen H, Li J, Chen H. Optimizing anti-PD-1/PD-L1 therapy efficacy and fecal microbiota transplantation donor selection through gut mycobiome-based enterotype. Cell Rep. 2025 Apr 20;44(5):115589. 

本文转自：谷禾健康

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