可修复衰竭心脏的工程化心肌贴片

在免疫抑制的情况下，将工程化心肌贴片植入心脏表面，可实现心肌细胞的持续植入。来自恒河猴和一名晚期心力衰竭患者的证据表明，增强衰竭心脏的结构和功能具有可行性。

问题所在

成年哺乳动物的心脏无法自我再生。例如，心脏病发作时造成的心肌损伤，会导致疤痕形成以及心肌细胞（即心肌纤维）体积增大。这些细胞无法大量更新，因此这类损伤通常会发展为心力衰竭，全球有6400万人受此影响 。尽管推荐的药物治疗可以延缓疾病进展，但无法修复心脏，致使许多患者只能接受姑息治疗。心脏移植选择有限，而使用机械设备辅助心脏功能，既复杂又昂贵。目前处于临床阶段的实验性再生细胞疗法 ，主要依赖使用非肌肉细胞、无需同时进行免疫抑制的心肌细胞，以及能改变心脏因疾病而重塑方式的细胞衍生产品。要真正实现心脏的肌肉再生，需要心肌细胞持续植入 。挑战在于如何安全有效地做到这一点，尤其令人担忧的是，这种方法可能会导致心律失常 。

解决方案

组织工程心肌（EHM）构建为大量相互连接且电信号同步的细胞团。这些心肌已经成熟，能像成年心脏肌肉一样收缩，但它们代谢需求低，且具有内在再生能力，总体上类似于幼儿的心肌 。先前在啮齿动物身上的研究，已证实同种异体EHM移植物用于心脏修复的安全性和有效性，即将从无关供体细胞生成的EHM植入受体体内 。为尽可能模拟预期的临床同种异体移植场景，我们依照类似于生产人类EHM的方案，利用恒河猴（猕猴属）的诱导多能干细胞（经重编程后可分化为任何其他细胞类型的细胞），开发出了同种异体EHM移植物。我们将EHM植入健康猕猴以及因实验诱导心脏病发作而患慢性心力衰竭的猕猴体内。

我们观察到同种异体EHM移植物可长期（长达6个月）留存（图1a），且有成熟和血管化的迹象。值得注意的是，在患有心力衰竭的受体猕猴中，植入部位以及整个心脏的功能都有所改善。这些数据对于批准在晚期心力衰竭患者中开展的EHM植入安全性和有效性的首例、同类首创的I/II期试验（BioVAT - HF；NCT04396899）至关重要，该试验正在进行中。在一名试验参与者植入EHM三个月后接受心脏移植，对其自身心脏的检查证实了心肌细胞同种异体移植物的留存和成熟（图1b）。这一观察结果以及良好的安全性，是将试验剂量提升至最大可行水平的关键。

图1 | 利用组织工程心肌进行心脏修复。a、b，工程心肌（EHM）贴片由来自恒河猴（a）或人类（b）诱导多能干细胞的心肌细胞制成，并与胶原蛋白水凝胶中的结缔组织细胞结合。这些贴片被植入患有心力衰竭（或未患心力衰竭，此处未展示）的恒河猴以及晚期心力衰竭患者的心脏表面。结蛋白染色显示肌肉组织；猕猴和人类中的EHM组织分别由虚线轮廓和星号表示。比例尺，2毫米（a和b，上图）和20微米（b，下图）。

 研究意义

我们在恒河猴和一名心力衰竭患者身上观察到的EHM诱导的心脏肌肉再生，表明对衰竭心脏进行治疗性肌肉再生是可行的。该研究设计可作为推进其他基于多能干细胞的心脏病疗法，甚至可能用于其他疾病疗法的蓝图。

尽管这些数据令人兴奋，但EHM在组织层面整合的潜在机制仍不明确。心脏表面的EHM不太可能立即从受体心脏接收电信号，反之亦然 —— 这或许可以解释为什么与注射到心肌壁的心肌细胞不同 ，心脏表面的这类组织移植物不会引发心律失常。然而，EHM会受到受体心跳的机械调节，这种调节可能对组织成熟和收缩性产生重要影响，从而使同种异体移植物实现同步支持；这一生物学过程可称为机械 - 电整合。

还需要进一步研究，以确定EHM整合的确切机制，以及最有可能从EHM植入中受益的患者群体。同时，必须优化组织配方、剂量，以及减少受体对免疫抑制需求的方法。这些努力共同作用，有望充分发挥心肌肌肉再生的潜力。—— 沃尔夫拉姆 - 胡贝图斯·齐默尔曼，德国哥廷根大学医学中心。

专家观点

杰布兰等人在非人灵长类动物身上进行了一项有趣的研究，探索源自动物自身诱导多能干细胞或供体诱导多能干细胞的心肌细胞移植，是否会导致心脏肌肉再生。这项研究的最大优势在于，非人灵长类动物是评估源自供体诱导多能干细胞的心肌细胞移植后免疫反应的最合适模型。尽管结果并不意外，但它们提供了关键信息。—— 芝田裕司，日本信州大学医学院。

论文背后

经过30年的研究，通过组织工程进行心脏修复已成功转化为临床试验。在早期啮齿动物的概念验证研究之后 ，人类胚胎多能干细胞和诱导多能干细胞的可用性使得临床转化成为可能。我们经过无数次迭代，以符合良好生产规范的方式，建立了一套可靠的用于开发临床用人EHM的方案 。在猕猴身上进行的这项研究，对于满足监管要求，尽可能模拟预期临床场景至关重要。在啮齿动物、非人灵长类动物和人类身上的一致观察结果令人兴奋且安心。这个从实验室到临床转化的例子是跨学科合作的成果，可作为将其他多能干细胞疗法转化为临床应用的蓝图。最后，这项研究关乎那些患有心力衰竭且几乎没有康复希望的患者。正是这些患者促使我们寻找新的医疗解决方案。—— 沃尔夫拉姆 - 胡贝图斯·齐默尔曼

编辑视角

诱导多能干细胞已广泛用于发育研究和疾病的临床前模型。但探索诱导多能干细胞技术用于改善人类健康的治疗目的，仍有诸多可能性。这项工作脱颖而出，因其利用诱导多能干细胞获得工程化心脏组织，能够挽救包括非人灵长类动物在内的哺乳动物的心脏功能。这一激动人心的进展，已促使针对这一有前景的方法启动临床试验。—— 达伦·伯吉斯，《自然》高级编辑