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多胺与癌症精选

已有 2784 次阅读 2025-1-21 20:24 |个人分类:新观察|系统分类:科研笔记

多胺与癌症

诸平

之前介绍过“多胺（polyanines）简介”和“多胺存在何处？如何补充？”主要是传递了多胺有益健康长寿的一面，但是多胺与癌症也有关系，下面简要介绍一些，仅供参考。

天然腐胺、亚精胺和精胺密切参与生长相关过程。越来越多的证据表明，腐胺和亚精胺的过量积累有利于细胞的恶性转化。选择性消耗腐胺已被证明在一些转化细胞中恢复正常表型。因此，抑制多胺的形成似乎是化学预防的合理目标。多胺生物合成的关键酶——鸟氨酸脱羧酶（ornithine decarboxylase）的选择性失活剂2-（二氟甲基）鸟氨酸（2-(difluoromethyl)ornithine）的临床试验前景广阔。具有多胺模拟物或拮抗剂性质的多胺结构类似物和钙调蛋白拮抗剂（calmodulin antagonists）是影响多胺代谢的几个关键反应的其他类型的药物，似乎是预防癌症的候选者，特别是胃肠道的癌症。详见：N Seiler, C L Atanassov, F Raul. Polyamine metabolism as target for cancer chemoprevention (review) . Int J Oncol, 1998, 13(5): 993-1006. DOI: 10.3892/ijo.13.5.993.

氨基酸衍生的多胺长期以来与细胞生长和癌症有关，特定的癌基因和肿瘤抑制基因调节多胺的代谢。在临床试验中，抑制多胺合成被证明是一种普遍无效的抗癌策略，但在临床前研究中，它是一种有效的癌症化学预防策略。目前正在进行具有明确目标的临床试验，以评估多胺合成抑制剂在一系列组织中的化学预防功效。这是20年前的结论（Eugene W. Gerner, Frank L. Meyskens Jr. Polyamines and cancer: old molecules, new understanding. Nature Reviews Cancer, 2004, 4: 781–792. DOI: 10.1038/nrc1454. Published: October 2004. https://www.nature.com/articles/nrc1454），现在已经显得不适时宜了。

2018年的一篇综述专门论述“多胺与癌症”（Elisabetta Damiani, Heather M Wallace. Polyamines and Cancer. Methods Mol Biol, 2018: 1694: 469-488. DOI: 10.1007/978-1-4939-7398-9_39.）文章概述了如何利用多胺途径作为治疗和预防多种形式癌症的目标，因为该途径在所有癌症中都被破坏。分为3个主要部分进行论述。第一部分探讨了多胺途径是如何被靶向化疗的，从第一种靶向它的药物二氟甲基鸟氨酸（difluoromethylornithine简称DFMO）到各种各样的多胺类似物，这些类似物多年来已经被合成和测试，所有都具有一定的潜力，但是也存在一定的缺陷。第二部分侧重于多胺作为药物传递载体的使用。了解到多胺转运系统在癌症中被上调，以及多胺自然地与DNA结合，一系列多胺类似物和多胺样结构已被合成以表观遗传调节因子（epigenetic regulators）为目标，并取得了令人鼓舞的结果。此外，还讨论了使用多胺作为运输载体，将毒性/生物活性/荧光剂更有选择性地引入癌细胞中的预定靶标。第三部分集中讨论化学预防，其中概述和讨论了已经采取的干扰多胺代谢和抗增殖干预功能的不同策略。

癌症患者体内多胺水平升高与肿瘤生长有关(48, 49)。多胺生物合成的失调，主要是由于鸟氨酸脱羧酶（ODC）活性的增加，导致癌细胞中细胞内多胺含量高(12, 39, 45, 49)。

鸟氨酸脱羧酶（ODC）是一种磷酸吡哆醛依赖性酶，广泛存在于动物组织细胞， ODC为多胺合成代谢的限速酶，催化鸟氨酸脱羧为腐胺。因此，控制多胺的合成可用于抗肿瘤治疗。

根据不同的实验研究和临床试验，将ODC的强效不可逆抑制剂二氟甲基鸟氨酸（difluoro-methylornithine简称DFMO）与多胺转运抑制剂药物或非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs简称NSAIDs）联合治疗，通过抑制多胺合成和刺激多胺分解代谢和输出，有效地减少了致癌作用(48, 49)。

在癌症患者的尿液或血液中发现多胺乙酰化代谢物（acetylated metabolites of polyamines）增加。尿中乙酰化多胺的增加可能是由于细胞多胺的增加，亚精胺/精胺N¹-乙酰基转移酶（spermidine/spermine N¹-acetyl-transferase简称SSAT）活性的增加，细胞中乙酰化代谢物的主要排泄或多胺氧化酶（polyamine-oxidase简称PAO）的酶氧化降解的减少，尽管分子机制尚未得到很好的阐明(50)。在过去十年中，更敏感的代谢组学技术的发展使得详细的多胺代谢谱与某些类型的癌症相关(48)。事实上，在卵巢癌（ovarian cancer）、前列腺癌（prostate cancer）、结直肠癌（colorectal cancer）、胰腺癌（pancreatic cancer）、乳腺癌（breast cancer）和肺癌（lung cancer）患者中，尿液或血液中乙酰化多胺的含量增加，特别是N¹,N¹² -二乙酰精胺(N¹, N¹²-diacetylspermine)、N¹, N⁸-乙酰精胺(N¹,N⁸-acetylspermidine)、N¹-乙酰精胺(N¹-acetylspermidine)和N⁸ -乙酰精胺(N⁸-acetylspermidine)。其中，N¹, N¹²-二乙酰精胺已被广泛描述为几种类型癌症和监测肿瘤进展的最有效的尿液生物标志物(48, 51, 52)。

尽管在了解多胺在癌症中的作用方面取得了进展，但需要对多胺参与的分子基础进行更多的研究。确定如何最佳地干预多胺代谢和功能可能会在癌症治疗中带来治疗效益。

[48] Robert A Casero Jr, Tracy Murray Stewart, Anthony E Pegg. Polyamine metabolism and cancer: treatments, challenges and opportunities. Nature, 2018, 18(11): 681–695. DO: 10.1038/s41568-018-0050-3. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6487480/

在2018年的这篇综述[48]中，作者介绍了多胺代谢与癌症之间联系的最新进展，以及利用多胺代谢在治疗和预防癌症方面的治疗优势的新策略的开发和测试。由于多胺代谢位于几个重要的致癌途径的下游，并且由于多胺途径在癌症中经常失调，因此该途径是抗癌治疗的一个有希望的靶点。

1 多胺代谢和运输（Polyamine metabolism and transport）

1.1 多胺结构、生物合成与降解（Polyamine structure, biosynthesis and degradation）

1.2 与蛋氨酸代谢的相互作用（Interaction with methionine metabolism）

1.3 多胺运输（Polyamine transport）

2 多胺与癌症（Polyamines and cancer）

2.1 多胺代谢，癌基因和肿瘤抑制因子（Polyamine metabolism, oncogenes and tumour suppressors）

随着ODC是MYC癌基因的转录靶点的证明，癌基因和多胺代谢之间的直接相互作用首次被发现^[^32]。生长刺激导致MYC表达增加，导致ODC1 mRNA增加，ODC蛋白和活性增加，从而刺激细胞分裂，增加增殖所需的多胺。因此，MYC信号通路被视为多胺代谢失调相关癌症的主要驱动因素之一。由于MYC家族成员在癌症中经常被扩增或过表达，MYC家族基因对多胺生物合成的调控在多种癌症类型中发挥着重要作用，包括白血病、肺癌、神经性和乳腺癌^[^33–37]。此外，MYC、尾下素(hypusine)形成和eIF5A激活之间的联系可能在肿瘤转化中发挥作用^[^9] (FIG. 2)。最近，其他癌基因与多种癌症中的多胺代谢和需求有关。

2.2 多胺作为癌症的生物标志物（Polyamines as biomarkers in cancer）

使用多胺及其代谢物作为癌症的生物标志物并不是什么新鲜事^[^53]。过去的研究受到使用的方法相对较低的敏感性和缺乏总体代谢数据的阻碍。然而，最近发展的代谢组学技术提供了更灵敏的测量和更详细和广泛的各种癌症代谢谱，这表明多胺作为癌症生物标志物和预测治疗反应的新前景。人表皮生长因子受体2 （human epidermal growth factor receptor 2简称HER2）代谢组学研究也被称为ERBB2)阳性乳腺癌表明，曲妥珠单抗紫杉醇新辅助治疗(trastuzumab–paclitaxel neoadjuvant therapy)反应良好的患者血清亚精胺水平高于反应不良的患者，色氨酸(tryptophan)水平较低^[^54]。同样，尿和血浆中的多胺及其代谢物可用于诊断和作为肺癌和肝癌肿瘤进展的标志物^[^55,56]。尿N¹,N¹²-二乙酰精胺(N¹,N¹²-diacetylspermine)已被认为是肺癌和卵巢癌的有效生物标志物^[^57–59]。

2024年的一篇综述概述了多胺对肿瘤微环境的影响（Cassandra E Holbert, Robert A Casero Jr, Tracy Murray Stewart. Polyamines: the pivotal amines in influencing the tumor microenvironment. Discov Oncol, 2024 May 18; 15(1): 173. DOI: 10.1007/s12672-024-01034-9. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11102423/）。其中

5 多胺治疗TME的临床前和临床相关性（Preclinical and clinical relevance of polyamine-based therapies in the TME）

5.1 DFMO作为一种多胺和免疫调节治疗癌症(DFMO as a polyamine and immunomodulating therapy in cancer)

二氟甲基鸟氨酸（Difluoromethylornithine简称DFMO）是一种不可逆的ODC抑制剂，已获FDA批准用于治疗非洲锥虫病和高风险神经母细胞瘤的维持治疗。DFMO在患者中耐受性良好，几十年来一直在癌症治疗、预防和维持方面引起临床兴趣。最近，该领域已转向关注DFMO对各种癌症类型的TME的免疫调节作用。目前临床试验采用多胺耗竭策略详见（Table 1. Current clinical trials employing polyamine depletion strategies）

5.2 多胺代谢基因表达谱作为免疫治疗反应的预后标志物(Polyamine metabolism gene expression profiles as prognostic markers for immunotherapy response)

5.3 多胺作为癌症生物标志物(Polyamines as cancer biomarkers)

Immunologically cold cancers often exhibit extremely high levels of polyamine metabolism. While the idea of polyamines as biological markers in cancer is decades old, recent work has provided further evidence that polyamines may be a viable biomarker for cancer diagnosis including in numerous immunologically cold tumor types [178]. Polyamine metabolite levels in the blood have been proposed as a biomarker for the early detection of ovarian cancer [179]. Significantly decreased urinary spermine was observed by Tsoi et al. in prostate cancer samples compared to healthy controls, however spermine levels were not significantly correlated with Gleason grade [180]. Urinary acetylated polyamines, particularly diacetylated spermine, have potential as tumor markers for breast and colon cancer [181]. Additionally, higher levels of polyamines are found in aggressive subtypes of epithelial ovarian cancer such as endometroid carcinoma and high-grade serous ovarian carcinoma [182].

多胺代谢路径

Figure 1. The polyamine metabolic pathway.