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狂犬病的发病机理(8)

已有 453 次阅读 2024-11-10 03:32 |个人分类:狂犬病防治|系统分类:科普集锦

狂犬病的发病机理（Pathogenesis)(8)

大型学术专著《狂犬病(RABIES)》第9章的译文

前记: 目前国际上关于狂犬病研究最权威最全面的大型学术专著是《狂犬病的科学基础和管控（RABIES: SCIENTIFIC BASIS OF THE DISEASE AND ITS MANAGEMENT）》，简称《狂犬病(RABIES)》。该书最新版（第４版）已于2020年５月面世。该书共有22章，其中第9章是《狂犬病的发病机理（Pathogenesis）》。现将此章的内容全文翻译成中文供参考。

4. 狂犬病毒向中枢神经系统的传播（Spread to the CNS）

狂犬病毒（RABV）向CNS（中枢神经系统）的向心传播发生在外周神经的运动轴突，也可能发生在感觉轴突（axon）内。秋水仙碱（Colchicine）是一种对含有微管（microtubule）的细胞骨架结构具有活性的微管干扰剂，是大鼠坐骨神经快速轴突运输的有效抑制剂 (Tsiang, 1979)。在大鼠实验中，将秋水仙碱局部应用于坐骨神经，给药时采用纤维海绵使药物浓度仅在局部升高，从而可避免全身不良反应。结果发现RABV的传播被阻止了，这为RABV通过逆行快速轴突运输从外周接种部位传播到CNS提供了有力的证据。人类背根神经节（dorsal root ganglia）的神经元在一个分隔的细胞培养系统中被用来证明病毒逆行运输发生的速度为50至100毫米/天 (Tsiang, Ceccaldi, & Lycke, 1991)。

有证据表明，RABV磷蛋白是核糖核衣壳复合体的组成部分，能与动力蛋白(dynein)轻链8(LC8)相互作用。动力蛋白LC8是细胞质肌球蛋白（myosin）V和动力蛋白的组成成分，它们分别参与肌动蛋白（actin）转运(在病毒进入的早期阶段很重要)和微管转运(快速轴突转运)(Jacob, Badrane, Ceccaldi, & Tordo, 2000; Raux, Flamand, & Blondel, 2000)。由此推测RABV的磷蛋白与动力蛋白之间的相互作用可能在RABV的轴突转运中起着重要作用。然而,在幼鼠中进行的研究表明，删除动力蛋白中负责与重组SAD-L16病毒（该重组病毒包含SAD-B19株基因序列）结合的轻链区，导致突变病毒的出现，证明外周接种对病毒传播只有微小的影响,这些病毒仍具有神经感染性和神经毒性 (Mebatsion, 2001; Rasalingam, Rossiter, Mebatsion, & Jackson, 2005)。Mazarakis et al. (2001) 的实验证明，RABV糖蛋白伪型慢病毒(用马传染性贫血病毒作载体)通过促进逆行轴突运输，增强了病毒基因向神经元的转移。因此，RABV糖蛋白可能比磷蛋白发挥更重要的作用。

其他研究人员使用老鼠和仓鼠模型证明，脊髓中的运动神经元和背根神经节中的初级感觉神经元在早期且至少几乎同时参与病毒的传播 ( Johnson, 1965; Murphy, Bauer, et al., 1973; Jackson & Reimer, 1989; Coulon et al., 1989)。在咬肌中接种CVS毒株后，可在三叉神经节中观察到早期感染(Jackson, 1991b; Shankar et al., 1991)。使用RT-PCR扩增的研究表明，三叉神经节感染在接种后18h可检测到，比在脑干中检测到的时间(接种后24h)要早 (Shankar et al., 1991)。然而，在大鼠中使用CVS株的简捷的跨神经元示踪方法 (Tang, Rampin, Giuliano, & Ugolini, 1999)和恒河猴中的研究 (Kelly & Strick, 2000) 都没有发现初级感觉神经元的早期感染。将CVS毒株接种到大鼠球海绵肌（bulbospongiosus muscle）两天后，RABV抗原的分布仅限于同侧脊髓球海绵肌运动神经元(Tang et al., 1999)。1天后(接种后3天)，有证据表明抗原转移到背部灰色接合处（gray commissure）、中间区域和骶副交感神经核（sacral parasympathetic nucleus）的中间神经元和外尿道括约肌运动神经元;此时在局部背根神经节中未发现初级感觉神经元的标记。这项研究表明，在RABV向中枢神经系统扩散中，运动通路而不是感觉通路是重要的。尚不清楚早期研究得出的不同结果是否由于动物模型的不同，包括宿主的种类和接种途径。

从犬和蝙蝠获得的狂犬病的临床表现存在差异(Udow, Marrie, & Jackson, 2013)。例如，从蝙蝠获得的狂犬病更常见的症状是震颤和肌阵挛，而从狗获得的狂犬病更常见的是恐水和怕风。尽管没有实验研究来评估传播的途径,蝙蝠病毒的传播通常是通过非常表浅的损伤(例如,剌入表层皮肤),估计两者在宿主和病毒传播途径方面会有明显的差异。狗的咬伤往往会涉及骨骼肌深层 (Begeman et al., 2018; Udow et al., 2013), 这也许可以解释,至少在某种程度上可以解释,为什么在感染这些RABV变种时会有不同的临床表现。