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BETd-260 (ZBC 260) 是一种由 Cereblon 和 BET 配体连接的 PROTAC |MCE

已有 290 次阅读 2024-9-24 10:40 |系统分类:科研笔记

MCE 国际站：BETd-260

CAS：2093388-62-4

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：-80°C, protect from light, stored under nitrogen

生物活性：BETd-260 (ZBC 260) 是一种由 Cereblon 和 BET 配体连接的 PROTAC，对 RS4 中的 BRD4 蛋白的作用低至 30 pM ;11 种白血病细胞系^[1]。 BETd-260 在肝细胞癌 (HCC) 细胞中有效抑制细胞活力并强烈诱导细胞凋亡^[2]。 IC50 和目标：BRD4^[1]PROTAC

体外：BETd-260（ZBC260；化合物 23）能够在 RS4；11 白血病细胞中以 30-100 pM 诱导 BRD2、BRD3 和 BRD4 蛋白的降解。 BETd-260 对 RS4;11 白血病细胞和 MOLM-13 细胞的生长具有抑制活性，IC₅₀ 分别为 51 pM 和 2.2 nM，并在 RS4;11 和 MOLM 中诱导细胞凋亡-13 细胞系在 3-10 nM^[1].BETd-260 相互调节 HCC 细胞中几种凋亡基因的表达，即抑制抗凋亡 Mcl- 1、Bcl-2、c-Myc 和 XIAP，同时增加促凋亡 Bad^[2] 的表达。

体内：BETd-260（5 mg/kg，静脉注射，每隔一天，每周三次，持续 3 周）导致肿瘤快速消退，在携带 RS4;11 异种移植肿瘤的小鼠中最大消退 >90%，并且没有体重减轻或小鼠中毒的其他迹象。 BETd-260（5 mg/kg，静脉注射）可降解 BRD2、BRD3 和 BRD4 蛋白超过 24 小时，同时强烈切割 PARP 和 caspase-3，并强烈下调 RS4 中的 c-Myc 蛋白；11异种移植小鼠模型^[1].

细胞试验：在细胞生长实验中，细胞以 10000−20000 个细胞/孔的密度接种在 96 孔细胞培养板中，培养基为 100 μL。将BETd-260在适当的培养基中连续稀释，并将100μL含有BETd-260的稀释溶液添加至细胞板的适当孔中。添加 BETd-260 后，将细胞在 37°C、5% CO2 气氛下孵育 4 天。使用多模式酶标仪通过基于乳酸脱氢酶的 WST-8 测定来评估细胞生长。将 WST-8 试剂添加到板中，孵育至少 1 小时，并在 450 nm 处读取。将读数标准化为 DMSO 处理的细胞，并使用 GraphPad Prism 6 软件 [1] 通过非线性回归分析计算 IC50。

动物体内实验:小鼠[1] 为了形成异种移植肿瘤，将 5 × 106 RS4;11 个细胞与 50% 基质胶一起皮下注射到严重联合免疫缺陷 (SCID) 小鼠的背侧，每只小鼠一个肿瘤。当肿瘤达到约 100 mm3 时，小鼠被随机分配到 BETd-260 治疗组和载体对照组。每天监测动物是否有任何毒性迹象，在治疗期间每周称重 2-3 次，并在 BETd-260 治疗结束后至少每周称重一次。在治疗期间以及治疗结束后至少每周使用电子卡尺测量肿瘤大小2-3次。肿瘤体积的计算公式为 V = LW2/2，其中 L 是肿瘤的长度，W 是肿瘤的宽度[1]。

研究领域：PROTAC | Epigenetics | Apoptosis

作用靶点：PROTACs | Epigenetic Reader Domain | Apoptosis

参考文献：[1]. Zhou B, et al. Discovery of a Small-Molecule Degrader of Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Proteins with Picomolar Cellular Potencies and Capable of Achieving Tumor Regression. J Med Chem. 2018 Jan 25;61(2):462-481.

[2]. Zhang H, et al. Targeting BET Proteins With a PROTAC Molecule Elicits Potent Anticancer Activity in HCC Cells. Front Oncol. 2020;9:1471. Published 2020 Jan 14.