Ixazomib | 艾沙佐米

MCE 国际站：Ixazomib

中文名：艾沙佐米

CAS：1072833-77-2

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Ixazomib (MLN2238) 是一种选择性、有效且可逆的蛋白酶体抑制剂，可抑制 20S 蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样蛋白水解 (β5) 位点，IC 为 ₅₀ 为 3.4 nM（K_i 为 0.93 nM）。 IC50 和目标：IC50：3.4 nM（20S 蛋白酶体）^[1]Ki：0.93 nM（20S 蛋白酶体）^[1]  

体外：Ixazomib (MLN2238) 是一种 N 封端的二肽基亮氨酸硼酸，优先结合并抑制 20S 蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样蛋白水解 (β5) 位点，IC₅₀ 值为 3.4 nM (K< sub>i 为 0.93 nM)。在较高浓度下，Ixazomib (MLN2238) 还抑制半胱天冬酶样 (β1) 和胰蛋白酶样 (β2) 蛋白水解位点（IC₅₀ 分别为 31 和 3,500 nM）。在多种哺乳动物细胞系中进行细胞活力研究，以比较 Ixazomib (MLN2238) 与 Bortezomib 的体外抗增殖作用。对 A375（肺）、H460（肺）、HCT-116（结肠）和 HT-29（结肠）细胞进行的研究表明，这两种化合物的 LD₅₀ 值相似，范围从 4 到58 纳米^[1]。

体内：Ixazomib (MLN2238) 在 CWR22 异种移植模型中显示出抗肿瘤活性。将以 14 mg/kg iv 或 7 mg/kg iv 给药的 Ixazomib (MLN2238) 的抗肿瘤作用与以每周两次方案以 0.8 mg/kg iv 或 0.4 mg/kg iv 给药的硼替佐米进行比较。伊沙佐米 (MLN2238) 和硼替佐米的高剂量在该模型中显示出相似的抗肿瘤活性（T/C 分别为 0.36 和 0.44）。然而，伊沙佐米 (MLN2238) (7 mg/kg) 在 0.5 MTD 剂量下显示出比 0.5 MTD 剂量的硼替佐米更有效（0.4 mg/kg；T/C=0.49 与 T/C=0.79 相比） (MLN2238) 显示时间依赖性可逆蛋白酶体抑制；然而，Ixazomib (MLN2238) 的蛋白酶体解离半衰期 (t_1/2) 被确定为 18 分钟^[1]。

细胞试验：Calu-6细胞在含有10%胎牛血清和1%青霉素/链霉素的MEM中培养，并在实验开始前1天以每孔10,000个细胞接种在384孔板中。对于 IC50 测定，细胞用不同浓度的 Bortezomib 或 Ixazomib 的 DMSO（最终浓度为 0.5%，v/v）在 37°C 下处理 1 小时。对于可逆性实验，将细胞用 1 μM Bortezomib 或 Ixazomib (MLN2238) 在 37°C 下处理 30 分钟，然后在培养基中洗涤三次以去除化合物。将细胞在 37°C 下再孵育 4 小时，然后除去培养基并更换为新鲜培养基。通过使用 Proteasome-Glo 检测试剂在荧光素酶存在下监测胰凝乳蛋白酶样底物 Suc-LLVY-氨基荧光素的水解来评估蛋白酶体活性。使用 LEADseeker 仪器测量发光[1]。

动物体内实验:小鼠[1] 约8至11周龄的雄性CB17-SCID小鼠在右背侧皮下接种新鲜解剖的CWR22肿瘤碎片（约20毫克）。使用以下公式计算平均肿瘤体积（MTV）：0.5×（长度×宽度2）。当 MTV 达到约 150 至 200 mm3 时，在给药前将动物随机分为治疗组（每组 n=10）。在研究结束时通过计算研究结束时MTV的治疗与对照(T/C)比来确定抗肿瘤活性。大鼠[1] 为了确定 Ixazomib 和 Bortezomib 在第二个物种中的药代动力学特征，Sprague-Dawley 大鼠接受单次静脉注射 0.3 或 0.2 mg/kg 剂量的 Ixazomib (MLN2238) 或 0.2 mg/kg Bortezomib。与硼替佐米（AUC0-48h 为 206 h•ng/mL）相比，两种 Ixazomib 剂量均提供了更高的血浆暴露量（0.2 和 0.3 mg/kg 剂量的 AUC0-48h 分别为 704 和 1,070 h•ng/mL），证实与硼替佐米相比，Ixazomib (MLN2238) 在啮齿动物中也改善了血浆暴露。

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研究领域：Metabolic Enzyme/Protease  |  Autophagy

作用靶点：Proteasome  |  Autophagy

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参考文献：[1]. Kupperman E, et al. Evaluation of the proteasome inhibitor MLN9708 in preclinical models of human cancer. Cancer Res. 2010 Mar 1;70(5):1970-80.