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Lurbinectedin (PM01183) 是一种 DNA 小沟共价结合剂 |MedChemExpress

已有 209 次阅读 2024-9-23 09:30 |系统分类:科研笔记

MCE 国际站：Lurbinectedin

CAS：497871-47-3

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Lurbinectedin (PM01183) 是一种 DNA 小沟共价结合剂，具有强大的抗肿瘤活性；抑制 RMG1 和 RMG2 细胞生长，IC₅₀ 值分别为 1.25 和 1.16 nM。 IC50 和目标：IC50：1.25 nM (RMG1)，1.16 nM (RMG2)^[1]

体外：PM01183 是一种新型合成四氢异喹啉生物碱，目前正处于 I 期临床开发阶段，用于治疗实体瘤。 PM01183–活细胞中的 DNA 加合物引起双链断裂，引发 S 期积累和细胞凋亡。 PM01183 的有效细胞毒活性在 23 细胞系组中得到确定，平均 GI₅₀ 值为 2.7 nM^[2]。 Lurbinectedin 在体外^[1] 对化学敏感和化学耐药的人卵巢透明细胞癌 (CCC) 细胞表现出显着的抗肿瘤活性。

体内：小鼠 CCC 细胞异种移植物显示 lurbinectedin 显着抑制肿瘤生长。 Lurbinectedin 与 SN-38 具有显着的协同作用^[1]。在人类癌症的四种小鼠异种移植模型中，PM01183 显着抑制肿瘤生长，且治疗动物的体重没有减轻^[2]。单一 lurbinectedin 或 NSC 119875 联合疗法可有效治疗 NSC 119875 敏感和 NSC 119875 耐药的临床前卵巢肿瘤模型。联合治疗观察到最强的协同效应，尤其是在 NSC 119875 耐药肿瘤中。 Lurbinectedin 肿瘤生长抑制与增殖减少、异常有丝分裂率增加以及随后诱导的细胞凋亡相关^[3]。

细胞试验：MTS 测定用于分析每种药物的效果。将细胞铺板于 96 孔板中并用 PM01183 (0、0.1、0.3、1、3 nM) 处理。孵育48小时后，通过测定添加MTS 1小时后溶解的甲臜产物的A490nm来评估存活细胞的数量。细胞活力计算如下：Aexp组/Acontrol×100[1]。

动物体内实验:小鼠：将 OVAX1 和 OVAX1R 肿瘤片段移植到小鼠中，当肿瘤达到均匀的可触及大小时，将其随机分配到治疗组：i) 安慰剂； ii) Lurbinectedin (0.18 mg/kg)； iii) NSC 119875（3.5 毫克/千克）； iv) Lurbinectedin 加 NSC 119875 (0.18 + 3.5 mg/kg)。每周静脉注射一次药物，连续 3 周（第 0、7 和 14 天）。最终剂量后 7 天（第 21 天），处死动物，解剖其卵巢并称重。代表性片段要么在氮气中冷冻，要么固定，然后进行石蜡包埋处理[3]。

研究领域：Cell Cycle/DNA Damage

作用靶点：DNA Alkylator/Crosslinker | DNA/RNA Synthesis

参考文献：[1]. Takahashi R, et al. Preclinical Investigations of PM01183 (Lurbinectedin) as a Single Agent or in Combination with Other Anticancer Agents for Clear Cell Carcinoma of the Ovary. PLoS One. 2016 Mar 17;11(3):e0151050.

[2]. Leal JF, et al. PM01183, a new DNA minor groove covalent binder with potent in vitro and in vivo anti-tumour activity. Br J Pharmacol. 2010 Nov;161(5):1099-110.

[3]. Vidal A, et al. Lurbinectedin (PM01183), a new DNA minor groove binder, inhibits growth of orthotopic primary graft of NSC 119875-resistant epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2012 Oct 1;18(19):5399-411.