博文

Sunitinib (SU 11248) 是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂 |MedChemExpress (MCE)

已有 230 次阅读 2024-9-20 09:32 |系统分类:科研笔记

MCE 国际站：Sunitinib

中文名：舒尼替尼

CAS：557795-19-4

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Sunitinib (SU 11248) 是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，对 VEGFR2 和 的 IC₅₀ 分别为 80 nM 和 2 nM >PDGFRβ，分别为^[1]。舒尼替尼是一种 ATP 竞争性抑制剂，可通过抑制自磷酸化和随之而来的 RNase 激活来有效抑制 Ire1α 的自磷酸化^[2]。 IC50 和目标：IC50：2 nM (PDGFRβ)，80 nM (VEGFR2)^[1]

体外：Sunitinib Malate 也是一种良好的 KIT 和 FLT-3^[1] 抑制剂。在 RS4;11 细胞 (FLT3-WT) 中，舒尼替尼 (SU11248) 以剂量依赖性方式抑制 FLT3-WT 磷酸化，IC₅₀ 约为 250 nM。在表达 FLT3-ITD 的 MV4;11 细胞中，舒尼替尼以剂量依赖性方式抑制 FLT3-ITD 磷酸化，处理 2 小时后 IC₅₀ 为 50 nM^{[3]< /sup>.在生化测定中，Sunitinib (SU11248) 对 Flk-1 和 PDGFRβ 表现出竞争性抑制（相对于 ATP），K_i 值分别为 9 nM 和 8 nM。 Sunitinib 也是一种竞争性但效力较低的 FGFR1 酪氨酸激酶活性抑制剂，K_i 值为 0.83 μM。除了这三种结构相关的分裂激酶结构域 RTK 之外，舒尼替尼的活性还针对大量其他酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶进行了评估。在这些生化测定中，舒尼替尼的 IC₅₀ 值通常至少比 Flk-1 和 PDGFR 的 IC₅₀ 值高 10 倍（例如，IC₅₀ 值： > EGFR 和 Cdk2 为 10 μM；Met 为 4 μM；IGFR-1 为 2.4 μM；Abl 为 0.8 μM；Src 为 0.6 μM)^[4]。}

体内：苹果酸舒尼替尼具有非常好的口服生物利用度，在许多临床前肿瘤模型中非常有效，并且在有效剂量下具有良好的耐受性^[1]。 Sunitinib (80 mg/kg/day) 抑制无胸腺小鼠中已建立的 SF763T 和 Colo205 肿瘤异种移植物的生长。舒尼替尼 (SU11248) 治疗可有效抑制已建立的肿瘤异种移植物的生长^[4]。

细胞试验：RS4;11 和 MV4;11 细胞系在含有 0.1% FBS 的培养基中饥饿过夜，然后添加舒尼替尼 (1 nM、5 nM、10 nM、25 nM、75 nM、100 nM、250 nM、500 nM) 和 FL （50 ng/mL；仅限 FLT3-WT 细胞）。培养 48 小时后，按照制造商的说明，使用 Alamar Blue 测定法对每种条件进行三次重复测量增殖。台盼蓝细胞活力测定是平行进行的并产生相似的结果[3]。

动物体内实验:小鼠[2] 使用雌性nu/nu小鼠（8-12周龄，25克）。简而言之，在第 0 天将 3-5×106 个肿瘤细胞皮下植入小鼠的后胁区。每天口服舒尼替尼（羧甲基纤维素悬浮液或柠檬酸盐缓冲（pH 3.5）溶液）治疗荷瘤小鼠一旦肿瘤达到指定的平均大小就开始。根据每周两次测量肿瘤体积来评估肿瘤生长。通常，当经载体处理的动物的肿瘤平均大小达到 1000 mm3 或当判断肿瘤对动物的健康产生不利影响时，研究就会终止。大鼠[4]使用成年雄性Wistar大鼠(325-349g)。为了验证延时成像方法评估给定药物治疗的抗血管生成作用的能力，进行了两项药物研究。在第一项研究中，从成年雄性 Wistar 大鼠身上采集肠系膜窗口，并根据两个实验组培养 3 天：1) 10% 血清（n=4 只大鼠的 8 个组织），2) 10% 血清+舒尼替尼（ 5 μM；n=4 只大鼠的 8 个组织）。

研究领域：Protein Tyrosine Kinase/RTK | Cell Cycle/DNA Damage | Autophagy | Apoptosis

参考文献：[1]. O'Farrell AM, et al. SU11248 is a novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo. Blood. 2003 May 1;101(9):3597-605.

[2]. Sun L, et al. Discovery of 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihydroindol-(3Z)-ylidenemethyl]-2,4- dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (2-diethylaminoethyl)amide, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial and platelet-derived growth factor r

[3]. Ali MM, et al. Structure of the Ire1 autophosphorylation complex and implications for the unfolded protein response. EMBO J. 2011 Mar 2;30(5):894-905.

[4]. Mendel DB, et al. In vivo antitumor activity of SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptors: determination of a pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship. Clin Can