Oseltamivir acid | 奥斯他伟酸

MCE 国际站：Oseltamivir acid

中文名：奥斯他伟酸

CAS：187227-45-8

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：4°C, stored under nitrogen

生物活性：Oseltamivir acid (GS 4071) 是 Oseltamivir phosphate 的活性代谢物，是一种具有口服生物利用度的强效选择性流感病毒神经氨酸酶抑制剂 (IC₅₀=2 nM ) 对甲型和乙型流感病毒均有活性^[1][2]。 IC50 和目标：IC50：2 nM（流感病毒神经氨酸酶） 

体外：Oseltamivir acid 在体外和体内抑制病毒复制。 B 型和 A/H1N1 型流感病毒似乎对奥司他韦敏感（平均 B IC₅₀ 值：13 nM；平均 H1N1 IC₅₀ 值：1.34 nM），而 A/ H1N2 和 A/H3N2 病毒对奥司他韦更敏感（平均 H3N2 IC₅₀ 值：0.67 nM；平均 H1N2 IC₅₀ 值：0.9 nM）^[3] .在甲型流感病毒的神经氨酸酶抑制试验中，RWJ-270201 的 IC₅₀（约 0.34 nM）与羧酸奥司他韦（0.45 nM）相当。 B 病毒分离株，RWJ-270201 (1.36 nM) 的 IC₅₀ 与 Zanamivir (2.7 nM) 相当，低于 Oseltamivir carboxylate (8.5 nM)^{[4]< /sup>。}

体内：Oseltamivir（0.1、1 或 10 mg/kg/天，每日两次，口服强饲法）对 Vietnam/1203/04 (VN1203/04) 病毒产生剂量依赖性抗病毒作用。 10 mg/kg/天的 5 天方案可保护 50% 的小鼠；该治疗组的死亡是延迟的，表明治疗完成后残留病毒的复制。八天疗程提高了奥司他韦的疗效，1 和 10 mg/kg/天的剂量显着降低了器官中的病毒滴度，并分别提供了 60% 和 80% 的存活率^[5]。在药代动力学研究中，口服奥司他韦 1,000 mg/kg 后，奥司他韦在给药后 2 小时达到峰值血浆浓度，羧酸奥司他韦 (OC) 在给药后 8 小时达到峰值血浆浓度。大鼠在整个采样间隔内暴露于奥司他韦，并且其暴露于 OC 的比率比奥司他韦高约 2.7 倍。在 CSF 中，奥司他韦在给药后 2 小时达到峰值浓度，OC 在给药后 6 小时达到峰值浓度。脑脊液/血浆暴露比率 (AUC_{0-8 h}) 奥司他韦约为 0.07，OC 为 0.007。在灌注脑样本中，奥司他韦在给药后 8 小时达到峰值浓度，OC 在给药后 6 小时达到峰值浓度。奥司他韦的脑/血浆暴露比 (AUC_{0-8 h}) 记录为 ~0.12，OC 为 0.01。两种分析物的相应 CSF/脑暴露比率介于 ~0.55 和 0.64 之间。接受单次口服低剂量奥司他韦的另一组动物产生了类似的结果^[6]。

动物体内实验:小鼠[3] 用异氟烷麻醉 6 周龄雌性 BALB/c 小鼠，并鼻内接种 50 μL 10 倍连续稀释的 VN1203/04 病毒的 PBS 溶液。小鼠致死剂量 (MLD50) 在 16 天的观察期后计算。奥司他韦以 0.1、1 和 10 mg/kg/天的剂量通过口服管饲法每日两次，持续 5 或 8 天，给 10 只小鼠分组。对照（感染但未经治疗）小鼠按照相同的时间表接受无菌 PBS（安慰剂）。第一次服用奥司他韦后四小时，给小鼠鼻内接种 50 μL PBS 中的 5 MLD50 VN1203/04 病毒。观察存活率和体重变化 24 天。接种后第 3、6 和 9 天测定小鼠器官中的病毒滴度。每个实验组和安慰剂组中杀死三只小鼠，并取出肺和大脑。将器官匀浆并悬浮在 1 mL 的 PBS 中。 2000 g 离心 5 分钟清除细胞碎片。病毒检测下限为0.75 log10 EID50。为了计算平均值，将病毒滴度为 10 EID50/mL 的样品指定为 0。每个器官中的病毒滴度通过使用 Reed 和 Muench 的方法计算，并表示为平均值 log10 EID50/mL±SE。大鼠[4] 进行了几项研究，以表征单剂量推注奥司他韦（静脉内 [iv] 和口服）和 Sprague-Dawley 大鼠血浆、脑脊液 (CSF) 和大脑中奥司他韦和 OC 的药代动力学。 OC（四）。在静脉注射研究中，非禁食成年大鼠（每种测试物质分为两组，每组 35 只动物）接受剂量为 30 mg/kg 体重的奥司他韦或奥司他韦羧酸盐 (OC) 的氯化钠水溶液（0.9%；pH 4.0）。 ）通过在 20 至 30 秒内缓慢注射到尾静脉中。在两项静脉注射研究中，药代动力学采样均在给药后 5 分钟以及 0.25、0.5、1、2、4 和 8 小时（四只或五只大鼠/时间点）进行。

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研究领域：Anti-infection  |  Metabolic Enzyme/Protease

作用靶点：Influenza Virus  |  Drug Metabolite

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参考文献：[1]. Li W, et al. Identification of GS 4104 as an orally bioavailable prodrug of the influenza virus neuraminidase inhibitor GS 4071. Antimicrob Agents Chemother. 1998 Mar;42(3):647-53.

[2]. Ghosh GC, et al. Oseltamivir carboxylate, the active metabolite of oseltamivir phosphate (Tamiflu), detected in sewage discharge and river water in Japan. Environ Health Perspect. 2010 Jan;118(1):103-7.

[3]. Ferraris O, et al. Sensitivity of influenza viruses to zanamivir and oseltamivir: a study performed on viruses circulating in France prior to the introduction of neuraminidase inhibitors in clinical practice. Antiviral Res. 2005 Oct;68(1):43-8.

[4]. Gubareva LV, et al. Comparison of the activities of zanamivir, oseltamivir, and RWJ-270201 against clinical isolates of influenza virus and neuraminidase inhibitor-resistant variants.Antimicrob Agents Chemother. 2001 Dec;45(12):3403-8.

[5]. Yen HL, et al. Virulence may determine the necessary duration and dosage of oseltamivir treatment for highly pathogenic A/Vietnam/1203/04 influenza virus in mice. J Infect Dis. 2005 Aug 15;192(4):665-72.

[6]. Hoffmann G, et al. Nonclinical pharmacokinetics of oseltamivir and oseltamivir carboxylate in the central nervous system. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Nov;53(11):4753-61.