γδT细胞生物学特征 

由于γδT细胞具有强大的抗肿瘤活性和独特的免疫监视作用，最近已成为一种发展迅速的癌症过继性免疫疗法。γδT细胞的独特特征包括：1. 具有不受主要组织相容性抗原系统 (MHC)限制的抗癌活性；2. 对特定组织或细胞具有选择性和特异性侵润及杀伤能力；3.针对广泛肿瘤的多价反应，就是能对多种不同类型的肿瘤细胞产生免疫疗效，而不只是针对特定一种类型的肿瘤细胞。4. 在先天免疫和适应性免疫反应中都能起着重要作用，能对先天免疫和适应性免疫之间的不同加以弥合。这些特点使γδT细胞在肿瘤治疗中具有更广泛和特殊的应用潜力，成为设计通用型 “第三方 ”细胞产品的理想选择。所谓"第三方"通用产品指的是可以被多个患者之间共享使用的细胞治疗产品，不是需要从患者自身提取和培养的个体化治疗产品。从而降低了生产成本并提高治疗的可及性和效率。通过设计通用的细胞产品，有望克服使用异体细胞治疗时可能遇到的问题和障碍，提高治疗的成功率。 

γδT细胞的激活 

γδT细胞的激活可以通过抑制异戊二烯焦磷酸合成酶（FPPS）在靶细胞或抗原呈递细胞（APC）中的代谢作用，使异戊烯磷酸isopentenyl pyrophosphate（IPP）在上述细胞内累积，可以促使γδT细胞激活。双磷酸盐（BP）和氮类双磷酸盐（N-BP）都能阻断FPPS在异戊烯生物合成途径中的活性，进而激活γδT细胞。IPP及其代谢物geranyl pyrophosphate (GPP)与乳凝蛋白-3亚家族分子（如BTN3A1）在胞质尾部发生反应，引发可为γδTCR感知到的变化。γδT细胞能够检测并攻击肿瘤细胞，肿瘤细胞内IPP累积和异常水平的增加，作为信号，使γδT细胞得以识别并攻击肿瘤细胞。IPP代谢物也可以被转化为一种ATP类似物（ApppI），呈现在细胞表面的ApppI也是γδTCR识别的生物分子。

细胞压力和细菌病原体都会诱导MHC-I链相关蛋白A和蛋白B（MICA/MICB）分子的表达，这些分子与γδ1上的（NKG2D自然杀伤细胞的2D型配体）发生反应，MICA也会与Vδ9Vδ2 T细胞上的NKG2D结合，导致γδT细胞激活。BTN（Butyrophilin）家族的几个成员，如BTN3A1、BTN3A2和BTN2A，能结合γδ2 TCR并激活γδ2 T细胞。这种激活通常是通过多聚化的机制进行的。BTN分子的多聚化对γδ2 T细胞的激活产生协同效应。此外，UL16结合蛋白（ULBP）是NKG2D受体的配体，同时CD28和4-1BB受体及其配体也参与其中。NKG2D是一种细胞表面受体，在γδ1和Vδ9Vδ2 T细胞中都有表达。它与MICA、MICB和ULBP等配体结合，促进对感染和压力情况的免疫应答反应。

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γδT细胞对肿瘤细胞识别和杀伤 

 γδT细胞在杀伤肿瘤细胞方面与主体T细胞（αβT）的主要区别在于，主体T细胞主要通过识别肿瘤细胞的表面抗原来发起攻击的，而γδT细胞则通过识别和响应肿瘤细胞内部代谢产物的异常（如IPP等）来攻击肿瘤细胞。此外，γδT细胞具有更广泛的抗原识别能力，能够识别不同类型的抗原，包括非蛋白抗原。肿瘤的非蛋白抗原包括但不限于：糖类抗原、脂类抗原、糖蛋白抗原、核酸抗原、磷脂抗原等。而核酸抗原和磷脂抗原通常不是αβT细胞的主要识别目标。这些非蛋白抗原可以作为γδT细胞识别和攻击肿瘤细胞的靶点，激发免疫反应并参与抗肿瘤的免疫应答。因此，γδT细胞通过靶向非蛋白抗原，兼顾蛋白抗原的能力，在免疫监测和抗肿瘤作用方面具有一定的优势。γδT细胞的这种多功能性使其能够充当免疫系统两个分支之间的桥梁，增强整体抗肿瘤免疫应答反应，提高免疫疗法的有效性。  

γδT细胞随年龄的衰老趋势 

γδT细胞亚群从胚胎阶段到成年期再到老年期的总γδT、γδ2T和γδ1T亚群的变化，图3.显示循环γδT 细胞在从胚胎期到高龄的整个生命周期中的发育和衰老趋势。胎儿肝脏和胸腺中的γδ-TCR表达出现在妊娠5至8 周左右。随后，主要γδT群体发生了明显的变化，γδ2 T 细胞在妊娠中期（20-30 周）占主导地位，随后在出生时过渡到 γδ1 T 细胞为主体。

 值得注意的是，γδT 细胞比例在35岁时达到顶峰。在这种情况下，γδ2 T细胞在整个γδT细胞中所占的比例在 20 至 35 岁之间达到高峰。研究发现45岁是γδT细胞衰老的关键时间点。在此45岁的关键时间点，γδ2/γδ1 比率下降到＜1以下，γδ2/γδ1比值的反转，可能是免疫衰老的特征之一，特别可能是γδT细胞步入衰老的标志性特征。总之，上述与年龄相关的循环中γδT细胞衰退性改变，可能对γδT细胞对抗病原体和癌细胞的有效免疫功能产生影响。能否通过刺激体内γδT细胞的活性，或通过输入γδT细胞的方法保持细胞的数量，达到延缓γδT细胞的衰老进程，值得深入研究和探索。

                                         阎影   王霞