研究提示不会引起恶心的减肥药成为可能《自然》

恶心和厌食应该是类似的生理反应，减肥药是对中枢饥饿感的抑制，减少食欲，恶心则是对潜在有害食物的一种保护反应，这两种反应，一种是吃饱了不饿，一种是吃错了呕吐，在中枢应该存在比较密切的关系。关于GLP-1中枢效应的机制，至少说明这两类反应都受到同样的激素影响，这比较符合进化规律。当然把两种效应的感受细胞区分意味着可以寻找更理想的减肥药。

数百万人已经使用过类似Ozempic的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂药物来减肥，尽管这些药物可能会导致严重的恶心和呕吐。但是，一项新的小鼠研究显示，大脑中不同的神经元群体可以减轻食欲并触发恶心感，这一发现可能导致开发出激活其中一组细胞而不激活另一组细胞的、不会引起胃部不适的治疗方法。

“这是一篇非常坚实的论文，”未参与该研究的加州大学洛杉矶分校神经科学家张楚楚说。“它向我们展示了关于GLP-1激动剂活动的新信息。”

科学家们尚未确切了解GLP-1激动剂药物是如何工作的，而且先前的研究在它们的作用位置上产生了相互矛盾的结果。一些研究表明，这些药物通过靶向位于大脑中心的生理功能控制中心——下丘脑来抑制食欲，而下丘脑负责调节如口渴和饥饿等生理功能。其他发现指向大脑后部，即被称为后脑的区域，还有一些研究发现涉及到迷走神经，该神经连接着胃和心脏等器官。所有这些位置都含有带有GLP-1受体的细胞，药物会与这些受体结合。

另一个关键问题是，这些药物导致体重减轻主要是因为人们感到饱了，还是因为他们感到恶心——超过一半服用这些药物的人遭受这种副作用。“我们需要恶心和对食物的厌恶来看到食欲抑制和体重减轻吗？”蒙内尔化学感官中心的神经科学家Amber Alhadeff问道。

为了回答这个问题，她和她的同事们首先试图确定GLP-1激动剂的作用位置。他们使用一种携带两种杀伤细胞分子基因的基因工程病毒，选择性地消除了下丘脑、后脑或迷走神经中带有GLP-1受体的细胞。只有破坏后脑细胞才能阻止小鼠在接受GLP-1激动剂时减轻体重，这表明这一区域能减少食欲。在后续实验中，研究人员刺激了后脑中的细胞，发现即使是瘦小的小鼠也减轻了体重。

研究人员接下来询问后脑是否也引发恶心。由于老鼠不能呕吐，所以很难确定它们是否感到恶心。团队采用了一种新颖的方法，该方法涉及拍摄啮齿动物的行为。当老鼠尝到令人愉快的东西时，它们会舔自己的爪子和嘴唇，并且嘴巴会有节奏的开合。当它们摄入令人反感的东西时，它们会大张口，用下巴摩擦笼子的底部，并且“把爪子放进嘴里试图将其甩出”，Alhadeff说。在几次训练会议中，研究人员在给啮齿动物口中滴入鸡汤或甜液的同时刺激它们的后脑。如果后脑正在引起恶心，动物们会学会将伴随液体的味道与不愉快的感觉联系起来。果不其然，当科学家们再次给予动物测试溶液而不进行任何刺激时，啮齿动物几乎每次都表现出它们的“恶心”反应，表明它们预期会感到不适。

研究人员随后深入研究了不同后脑细胞的角色。后脑的两个区域包含带有GLP-1受体的神经元：孤束核（NTS），它接收来自肠道和其他器官的信号；以及后区（AP），在人类中有助于触发呕吐。Alhadeff和她的同事们使用显微镜观察麻醉小鼠时AP和NTS细胞中的钙水平——一个细胞活性水平的指标。当研究人员向动物的小肠泵入产生饱腹感的营养液时，主要是NTS神经元被激活。然而，注入有害化学物质主要促使AP细胞作出反应，这表明不同的细胞群负责恶心和饱腹感。

最后，研究人员通过注射特定化学物质遗传改造了小鼠，以便能够减弱AP或NTS神经元的活动。当他们抑制AP神经元时，啮齿动物在接受GLP-1激动剂剂量后显示出较少的恶心迹象。然而，无论研究人员是抑制AP还是NTS细胞，只要另一组细胞活跃，药物就会导致小鼠吃得更少并减轻体重。这些发现表明，减少的食欲和恶心是药物的不同结果，研究人员今天在《自然》杂志上在线发表了结论。

科罗拉多大学医学院的神经生理学家Darleen Sandoval表示，这项研究是“技术上的壮举”。科学家们能够在活体动物中观察和操纵AP和NTS神经元，这是“很少有人能做到的事情”。

这项研究“帮助我们理解了GLP-1激动剂的一些机制”，梅奥诊所的胃肠病学家Michael Camilleri补充说。

Alhadeff说，这一发现“为开发新药打开了大门”。如果研究人员能找到如何刺激NTS同时不影响AP的方法，他们可能能够创造出保持当前GLP-1激动剂显著减重效果而不引起恶心的药物。

Huang, KP., Acosta, A.A., Ghidewon, M.Y. et al. Dissociable hindbrain GLP1R circuits for satiety and aversion. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07685-6

最成功的肥胖治疗方法之一是胰高血糖素样肽-1受体（GLP1R）激动剂，它们会引起如恶心和呕吐等令人反感的反应。这些反应可能有助于其疗效。在这里，我们研究了将饱腹感与厌恶联系起来的大脑回路，并意外地发现介导这些效应的神经回路在功能上是可以分离的。通过对药物可及范围内的GLP1R群体进行的系统调查揭示了，只有后脑神经元对于基于GLP1的肥胖药物的有效性是必需的。通过在活体中对后脑GLP1R神经元进行双光子成像，我们证明了大多数神经元对营养或厌恶刺激有所反应，但不是两者都有。此外，对后脑亚区的同步成像显示，后区（AP）GLP1R神经元广泛响应，而孤束核（NTS）GLP1R神经元则偏向于对营养刺激的反应。引人注目的是，对这些群体的分别操作表明，激活NTSGLP1R神经元在没有厌恶的情况下引发饱腹感，而激活APGLP1R神经元则强烈引发厌恶并减少食物摄入。解剖学和行为分析揭示，NTSGLP1R和APGLP1R神经元向不同的下游大脑区域发送投射，分别驱动饱腹感和厌恶。重要的是，即使在厌恶途径被抑制的情况下，GLP1R激动剂也能减少食物摄入。总的来说，这些发现强调了NTSGLP1R神经元作为一个可以有选择性地针对以促进减肥同时避免限制治疗依从性的不良副作用的群体。