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JCTH｜黄芪多糖调节肠道微生态促进炎性疾病中伏立康唑的代谢

已有 588 次阅读 2024-6-26 15:25 |系统分类:科研笔记

本文“Astragalus Polysaccharide Enhances Voriconazole Metabolism under Inflammatory Conditions through the Gut Microbiota”在期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表。

投稿：2024年1月17日；修回：2024年4月3日；接受：2024年4月8日；上线：2024年4月19日

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研究背景和目的

伏立康唑（VRC）是一种广泛使用的抗真菌药物，经常引起肝毒性，这给临床带来了重大挑战。先前的研究表明，黄芪多糖（APS）可以调节 VRC 代谢，从而可能减轻其肝毒性作用。在本研究中，我们旨在探讨APS调节VRC代谢的机制。

研究方法和结果

首先，基于Roussel Uclaf 因果关系评估方法量表评估了VRC弱代谢与肝毒性的关联。其次，一系列基础实验验证了APS对VRC代谢有促进作用。采用脂多糖诱导的大鼠整体炎症模型借助细胞因子分析、免疫组织化学、定量聚合酶链反应、代谢物分析和药物浓度测量方法进行体内外伏立康唑代谢能力检测。最后通对肠道生物多样性分析、肠道清除和单菌种双歧杆菌回补等实验，探究对伏立康唑代谢能力的影响。

研究内容

APS对肝细胞没有直接影响。对动物体内肠道微生态功能评估表明，APS显著增加了双歧杆菌丰度，经肠-肝轴免疫调节作用机制，减轻肝原细胞中p65对VRC药物代谢酶CYP2C19表达和活性的抑制作用，增强肝原细胞炎性环境中对 VRC 的代谢。

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亮点解读：

1.Roussel Uclaf 因果关系评估方法已广泛应用于药源性肝毒性疾病诊断过程中，疾病状态下VRC肝毒性防治的基础研究报道极少；

2.药食同源多糖类物质较化学药在对调控机体代谢能力方面更具安全性和适用性。已有研究表明，肠道细菌多糖能通过肠-肝轴调节肝脏对药物的代谢能力。本研究中，研究者基于脂多糖（LPS）诱导的整体炎性模型，探讨体外植物多糖APS对机体药物代谢能力的影响，为开发多糖类物质对药物代谢调节提供参考；

3.APS增加肠道双歧杆菌丰度，肠道清除、回补实验证实，双歧杆菌可能经肠-肝轴抑制肝脏促炎因子的分泌，减少炎性环境下肝原细胞中核转录因子p65对代谢酶的抑制作用，促进伏立康唑代谢为非毒性代谢物（VRC N-oxide）。

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总结和展望

目前全球每年约2亿人罹患严重的真菌感染，由于真菌属真核生物，抑制真菌生长和繁殖的潜在靶点与人类的靶点极为相似，容易造成药物对机体的不良反应，使得侵袭性曲霉病或念珠菌病等系统性真菌感染患者的药物治疗选择非常有限。VRC作为抗侵袭性真菌感染的一线治疗药物，对多种真菌感染具有良好的治疗效果，是最经典的三唑类抗真菌药物。然而，其肝毒性是VRC在临床应用中常见的严重不良反应之一，并且在亚洲人群中的发生率较高，如日本人群中可达34.5%，韩国人群中可达20.0%。虽然近年来不断有新型三唑类药物出现，例如泊沙康唑和艾沙康唑等，但其药理作用（真核生物甾醇类合成抑制）机制决定了该类药物肝毒性副作用仍普遍存在。如何避免VRC肝毒性已成为药物治疗迫切需要解决的问题。

本研究还试图预测受 p65 影响的 CYP2C19 转录启动子位点，从肠——肝轴理论对药物代谢酶作用机制分析，为临床药物治疗个体差异化提供了科学依据。希望本研究结果能够为中药多糖制剂的开发做出贡献，为药源性肝毒性防治提供实验依据。

引用本文：

Wang X, Hu X, Ye C, Zhao J, Tan SC, Zhou L, et al. Astragalus Polysaccharide Enhances Voriconazole Metabolism under Inflammatory Conditions through the Gut Microbiota. J Clin Transl Hepatol. 2024;12(5):481-495. doi: 10.14218/JCTH.2024.00024.

原文链接：https://www.xiahepublishing.com/2310-8819/JCTH-2024-00024

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通讯作者：

杨懋勋

医学博士，博士后合作导师、硕士研究生导师。
广东医科大学药学院教授级高级工程师、广东医科大学海洋医药研究院现代海洋中药研究所所长。
主要专业特长和研究领域为药学（中药学）、天然药物化学、健康产品研发及检验分析。
主持完成中国博士后科学基金项目、广东省科技计划项目和省级现代产业学院建设等项目多项。
近五年，曾主持完成中国博士后科学基金项目1项，主持完成广东省科技计划项目1项（验收结论良好）、主持或参与完成国家级、省级、市级、校级及企业横向科技项目多项；已发表SCI、EI检索学术论文近二十篇，近五年发表的SCI论文中，中国科学院分区一区1篇、二区3篇、三区4篇、四区4篇，另已投稿SCI论文数篇；曾获省级优秀论文一等奖、市级科技进步二等奖、市级优秀教师等奖励；已申请发明及实用新型专利二十多项，已授权十多项。

韦锦斌

药学教授，博士研究生导师，博士后合作导师，广西医科大学药学院院长。
专业研究方向是药理学，主要进行新药研究与开发、药物安全性评价等的研究。1999年获基础医学院科研课题（肤康液的药效学研究）。主要参加科研项目8项，其中主要参加国家自然科学基金2项（HP450基因在肝癌癌变过程中的变化和意义、HP450基因的克隆及其对肝癌影响的药理研究）。2002年作为主要参加者获广西科技进步三等奖1项。2002年获广西医科大学科研课题（倍他司丁对原发性肝癌作用的实验研究）；发表科研论文25篇，其中第一作者8篇。
主持科研项目5项，2010年获广西科技厅课题（广西啮齿类实验动物人类常见疾病模型技术平台的构建与研发）；2009年获广西科学基金资助课题（广西产薤白水提物抗心肌缺血再灌注损伤活性部位的筛选及其机制的研究）；2006年获广西科学基金资助课题（广西产薤白提取物抗肝纤维化的实验研究）；2006年主持广西医科大学教育教学改革与研究立项课题1项（将循证医学引入药理学教学的研究与实践），参与教改课题2项，参编出版公开发行的教材5部，参编内部使用教材5部，发表教学论文5篇，其中3篇为第一作者。

第一作者：

王小康

广东医科大学药学博士后，从事临床药物代谢和毒理学变化机制研究。
深圳市卫生健康委员会菁英人才，主持广东省自然、深圳市自然等课题5项，兼J Explor Res Pharmacol学术编辑和中草药杂志编委。

胡显镜

广东医科大学和广东天然药物研究与开发重点实验室副研究员。
主要从事消化道疾病的发病机制与中医药治疗相关研究，主持国家及省部级项目4项。

Journal of Clinical and Translational Hepatology简介

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Journal of Clinical and Translational Hepatology（JCTH，《临床与转化肝脏病杂志》，pISSN: 2225-0719, eISSN: 2310-8819）是由重庆医科大学附属第二医院主办，Xia & He Publishing Inc. （华誉出版社）出版的英文学术期刊，主要收录肝病领域的临床或转化相关的研究论文、综述、述评等。

Impact Factor 2023: 3.1
CiteScore 2023: 6.4

期刊主题

JCTH于2013年9月正式创刊，主要收录肝病领域临床或转化相关的研究论文、综述、述评等。JCTH收录主题包括但不限于：