“目前由于没有已发表的文章，简历比较寒酸简洁，所以把我毕业答辩的 PDF 附上了，希望徐老师能给一次面试的机会。”

这是 2022 年 5 月末，张衡给中国科学院上海药物研究所研究员徐华强发的一封申请博后的邮件内容。

他博士期间的工作还未整理成论文发表——为了这个课题，花了6年时间才毕业。

天呐，谁懂啊！6 年啊！！！我哭死， 此刻的我不禁潸然泪下……

But！请相信！“上帝为你关上了一扇门，会顺便把窗户钉死，定会为你留下一扇窗。”张衡，就是守着这扇小小窗户的光，迎来了他的……嘿嘿，首篇即顶刊。

2024 年 5 月 15 日，张衡作为共同一作，在 Nature 发表了人生中的第一篇封面论文: “Dimerization and antidepressant recognition at noradrenaline transporter”。

图 1. NET 同源二聚化模型。

蝴蝶兰象征 NET 同源二聚体，白色花瓣暗指 NET 单体。中间的黄色唇瓣代替胆固醇和脂质分子。落在花朵上的蝴蝶象征选择性靶向药物，蝴蝶翅膀装饰着抗抑郁药物的化学结构。

好学的你看到这里一定很想了解这篇 “神作”！(小伙伴们，来都来了，反手一个预约， 有空来看~)。6 月 26 日 14:00一作论坛”第四期”，MCE 携手上海药物所的张衡博士分享团队发表在 Nature(IF=64.5) 最新科研成果。

快伸出你激动的小手，戳下方预约走起！认真观看本场直播的萌家人，参与直播间互动，涨知识拿好礼~

知识链接:

• 去甲肾上腺素:

  (Noradrenaline/norepinephrine, NE) ，一种单胺类神经递质，从突触前末端释放到突触间隙，其水平由单胺转运体 (Monoamine transporters, MATs) 控制。

• 去甲肾上腺素转运体:

  (Noradrenaline/norepinephrine transporter, NET)，属于单胺类转运体 (MATs) 家族，其与同家族的血清素转运体和多巴胺转运体共同维持体内单胺类神经递质的平衡。

• NET 是精神兴奋剂和抗抑郁药的主要靶点，这些药物通过抑制单胺类神经递质的再摄取起作用，从而增加突触间隙中的水平。

• 然而，由于与各种抗抑郁药结合的人类 NET 的结构信息有限，抗抑郁药与所有三种 MAT 亚型的结合情况仍然不太清楚。NET 结构数据的缺乏也妨碍了对 NET 如何识别和运输天然底物的理解。

该研究描述了人类 NET 的八种低温电子显微镜 (cryo-EM) 结构。这些结构包括其载脂蛋白状态、NE 结合状态和六种抗抑郁药结合形式的同型二聚体状态 (图 2)。

图 2. 人源 NET 二聚体分别与底物和六种抗抑郁药物复合物的代表性结构^[1]。同时，研究发现了由胆固醇和脂质介导的同型二聚体界面。结构还揭示了 NE 和抗抑郁药识别的原子细节，并提供了对底物和抗抑郁药针对 MAT 的选择性的见解。

MCE 靶向 NET 化合物库同步上线！

基于对 Nisoxetine 和 NET 结合模式的理解，MCE 对该蛋白做了虚拟筛选，构建了一个靶向 NET 的化合物库 ，具体筛选流程如下图：

图 3. 靶向 NET 化合物库筛选流程。 该化合物库中分子新颖，具备良好的类药性，是用于研究新型靶向 NET 抗抑郁药的有用工具，同时 MCE 还提供抗抑郁症化合物库，是研究抑郁症发病机制及开发抗抑郁症药物的有用工具。

抑郁症，不必多言，当然，咳咳，偶尔的深夜 emo 不算在内。

据不完全统计，近十年来，全球已有8款抑郁症创新药获批，如Auvelity, Spravato, Caplyta, Zulresso, Trintellix, Vraylar, Brexpiprazole 等。

表 1. 抗抑郁的一线药物。 

SSRI 是现今最常用的一类抗抑郁药。SSRI 不仅对抑郁症有效，对抑郁症经常伴发的其他精神疾病也有效。但 SSRI (作用于单胺通路) 一般需要 4-6 周才能充分发挥抗抑郁疗效，长期使用 SSRI 也可引起其他的副反应，如体重增加和性功能障碍 (约可累及 1/3 患者)。[1] Zhang, Heng et al. “Dimerization and antidepressant recognition at noradrenaline transporter.” Nature vol. 630,8015 (2024): 247-254. doi:10.1038/s41586-024-07437-6