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面向阿尔茨海默病早期诊断的免疫相关血液生物标志物和计算方法研究进展

已有 486 次阅读 2024-6-12 11:07 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

面向阿尔茨海默病早期诊断的免疫相关血液生物标志物和计算方法研究进展

随着老龄化社会的发展，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)在世界范围内的发病率呈上升趋势。从2019年到2050年，阿尔茨海默病患者人数估计将增加两倍，从5740万增加到1.528亿。近年来，阿尔茨海默病导致的死亡人数有所增加，使阿尔茨海默病成为全球许多国家的主要死因之一。当脑脊液(CSF)中β-淀粉样蛋白(Aβ)或tau蛋白的变化以及正电子发射断层扫描(PET)测量可检测到时，该疾病的发病可能在认知能力下降的最初症状出现之前几十年就开始了。根据淀粉样蛋白/Tau/神经变性(Amyloid/Tau/Neurodegeneration，ATN)框架，脑脊液中Aβ₄₂/Aβ₄₀比值、磷酸化Tau蛋白(pTau)和神经丝光(Nfl)的水平在生物学上决定了AD的诊断。PET神经成像和/或基于CSF的测量既昂贵又有侵入性，只能在等待很长时间的专业中心进行。另一方面，在初级保健中可用的筛查认知测试往往不够敏感，无法识别处于轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)阶段的疾病。总之，目前用于阿尔茨海默病早期诊断的资源有限。

这种情况与最近可用的治疗方案的要求形成鲜明对比，特别是aducanumab和lecanumab，它们分别于2021年和2023年获得美国食品和药物管理局(FDA)的监管批准。它们的有效性仅在患有早期阿尔茨海默病、被诊断为轻度认知障碍或阿尔茨海默病引起的轻度痴呆的个体中得到证实。鉴于这些治疗方法仅对早期AD患者有益，目前尚不清楚在当前的医疗环境下，如何使更大比例的患者从这种新的治疗方案中受益。因此，必须提出易于使用和可靠的诊断程序，以帮助在早期临床阶段识别受试者。

这方面的一个选择是近年来开发的基于血液的Aβ和pTau替代品。研究发现，血浆中Aβ₄₂/Aβ₄₀比值、P-tpTau181和神经丝光水平可以可靠地预测认知功能未受损人群因AD而发生痴呆的风险，这将有利于设计具有成本效益的临床试验。在2020年至2023年期间，几种血液检测将测量Aβ₄₂/Aβ₄₀水平、pTau181和载脂蛋白(APOE) E4(罗氏公司的Elecsys^®淀粉样蛋白血浆面板、C2N诊断公司的precvityad^®、HISCL β-淀粉样蛋白1-42/1-40检测试剂盒)。在前瞻性研究中首次验证了这种血液检查对患者选择的有用性。人们努力开发一种分离脑源性tau蛋白和总tau蛋白的检测方法，结果显示血清中脑源性tau蛋白水平与脑脊液样本有很强的相关性，并取得了相当的诊断效果。作为最近的发展之一，测量血浆pTau217的测试在检测tau-PET和Aβ-PET状态方面显示出优于或等同传统CSF测试的性能，这在瑞典和美国的队列中进行了评估，在另一项使用商用pTau217检测的研究中也看到了类似的结果。

鉴于血浆生物标志物的最新进展，美国阿尔茨海默病协会修订了阿尔茨海默病的诊断和分期标准。更新后的指南包括血浆生物标志物Aβ和pTau作为CSF/PET测量的替代品。此外，提出的框架引入了与炎症和免疫过程相关的生物标志物的新类别，反映了星形胶质细胞和小胶质细胞的反应性。这一调整针对近年来的发展，突出了中枢神经系统免疫细胞和外周神经系统免疫细胞之间日益明显的串扰。此外，在过去几十年中，与阿尔茨海默病和免疫系统相关基因相关的研究发现显著增加，其中很大一部分属于生物标志物类别。认识到新出现的血浆生物标志物是已有的ATN框架的有价值的延伸，这是迈向更容易获得和更早诊断阿尔茨海默病的关键一步。这种包容性的方法结合了对免疫系统参与的不断发展的见解和血浆生物标志物的新兴意义，有助于建立更全面的诊断框架。

最近，Krix等人对阿尔茨海默病早期诊断的免疫相关血液生物标志物和计算方法进行了总数研究，其研究目的是a)阐明免疫系统在阿尔茨海默病中的作用的最新发现，b)指出与计算方法的联系，包括机器学习和未来的机制建模，以成功识别基于免疫的血液生物标志物（图1和图2）和模拟细胞动力学。

图1 潜在的未来阿尔茨海默病早期诊断的生物标志物。源自大脑的小胶质细胞和星形胶质细胞的生物标志物(上)，与血液中的替代物相关，以及源自血液的T细胞和单核细胞的标志物(下)，可以通过血液测试来测量

图2 生物标志物识别工作流程。从患者身上采集血液样本，进一步分析以获得蛋白质组学、转录组学或自身抗体测量。各种机器学习方法被应用于结果数据，以获得阿尔茨海默病的生物标志物特征。许多已确定的具有良好预测性能的生物标志物包括免疫系统相关的生物标志物。对于已识别的生物标志物在临床常规中的应用，还需要进一步的步骤。机器学习算法和相应的分析需要在前瞻性临床研究中进行验证，并得到国家或国际机构的监管批准

参考文献

[1] Krix S, Wilczynski E, Falgàs N, Sa´ nchez-Valle R, Yoles E, Nevo U, Baruch K and Fröhlich H (2024) Towards early diagnosis of Alzheimer’s disease: advances in immune-related blood biomarkers and computational approaches. Front. Immunol. 15:1343900. doi: 10.3389/fimmu.2024.1343900

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC