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发育多巴胺能信号调节神经回路形成与ASD表型相关

已有 390 次阅读 2024-6-11 09:56 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

发育多巴胺能信号调节神经回路形成与ASD表型相关

自闭症谱系障碍(ASD)是一种发育障碍，通常表现在儿童早期。虽然临床结果因病例而异，但自闭症的诊断是由于对社交互动和重复行为的兴趣受限。这与扩散张力成像显示的大脑连接中断相吻合。研究表明，ASD可能会影响几个神经发育过程，包括神经发生、神经迁移、轴突寻路和突触形成，所有这些都可能导致神经回路中断。

多巴胺是大脑中最丰富的神经递质之一，通过作用于大脑的额叶/前额叶皮层、纹状体等多个区域，调节多种生理功能，包括奖励行为、成瘾行为等。值得注意的是，自闭症谱系障碍患者的大脑、全血和尿液中的多巴胺都有变化。负责多巴胺再摄取的多巴胺转运体和多巴胺能受体的遗传变异也与自闭症有关。例如，将SLC6A3 (T356M)中356位点的苏氨酸替换为蛋氨酸会导致多巴胺的持续反向转运，导致多巴胺神经传递受损和多巴胺依赖行为改变。一种假说认为，腹侧被盖区或黑质(分别是中皮质边缘通路和黑质纹状体通路的起源)多巴胺缺乏可能导致突触后神经元失调，并导致自闭症患者的核心行为特征。

有趣的是，除了作为一种经典的神经递质，多巴胺还可以作为一种发育信号来调节多种神经发育过程，如神经元迁移和树突生长。研究表明，多巴胺能信号的破坏可能发生在幼年，这可能会损害大脑发育。值得注意的是，怀孕期间使用多巴胺相关药物可能会增加儿童患自闭症的风险。因此，我们推测发育过程中多巴胺能信号的破坏可能导致ASD的神经回路缺陷。

Lu等人最近研究探讨了多巴胺在自闭症或自闭症相关模型中的早期发育作用。为了实现这一目标，根据之前的研究，从人类资源中检索RNA数据，并使用斑马鱼模型，该模型被认为与人类高度保守。这项研究旨在调查多巴胺能信号是否以及如何影响神经发育，以及它是否会导致与自闭症相关的行为缺陷。

通过人脑RNA测序转录组分析，揭示了ASD患者多巴胺能信号通路变化与神经发育信号通路的显著相关性（图1）。在斑马鱼模型中，发育中多巴胺能信号的中断导致神经回路异常和自闭症行为。多巴胺能信号可能通过潜在地调节整合素影响神经元规范。这些发现揭示了发育性多巴胺信号中断与ASD之间联系的潜在机制，并指出了在ASD早期发展中靶向多巴胺能信号的可能性。

图1 发育相关基因组变化与多巴胺能基因组之间的关系。A-C: GSE28521数据集(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo)中的关联(A)、Arkinglab数据集(http://www.arkinglab.org/resources)中<18岁(受试者编号:59)的受试者(B)和Arkinglab数据集中<10岁(受试者编号:28)的受试者(C)中的关联。橙色表示正关联，蓝色表示负关联

参考文献

[1] Lu X, Song Y, Wang J, et al. Developmental Dopaminergic Signaling Modulates Neural Circuit Formation and Contributes to Autism Spectrum Disorder-Related Phenotypes. Am J Pathol. 2024;194(6):1062-1077. doi:10.1016/j.ajpath.2024.02.014

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC