几十年来，研究人员一直在尝试开发治疗癌症的疫苗，并取得了一些成功。起始的想法并不复杂，受到一些早期抗感染疫苗成功的启示，如：百日咳疫苗、麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗、水痘疫苗等，将灭活的病原体疫苗接种给个体，就会产生对这些病原体感染的免疫力。治疗性癌症疫苗的想法和原理也很简单：给患者接种某种癌症的特定抗原，刺激他们的免疫系统攻击癌症。想法和原理不难理解，但是实际做起来并没那么容易，所以尽管做了几十年来的研发能力，得到的成果并不令人满意。

研究耗时，制造成本昂贵，以及对于激发机体抗肿瘤免疫反应的最佳方法或条件不清楚或了解不足（这里包括疫苗中使用的癌症抗原，激活剂或添加剂，如何最有效地触发机体免疫系统产生肿瘤特异性抗体，产生肿瘤抗原特异性T细胞，免疫记忆等问题），这些都是研究人员所面临的挑战。而最近的进展，部分受到mRNA疫苗在抗击COVID方面取得成功的推动，已经使研究人员重新回归对治疗性癌症疫苗的兴趣，并取得了某些进展。

哈佛大学Dana-Farber Cancer Institute的Catherine Wu教授是新抗原癌症疫苗领域的领跑者，对治疗晚期黑色素瘤的新抗原疫苗，做了大量的基础实验和临床试验研究，对个体化新抗原疫苗制备过程中的抗原分析，识别和确认的复杂性和不确定性肯定深有体会。不久前，Prof.Wu对2024年癌症疫苗领域的进展做了预测性分析。她认为：2024年癌症疫苗领域将会有新的进展。这些进展将包括：针对共享新抗原癌症疫苗的深度研究；治疗多种肿瘤类型的癌症疫苗；治疗性癌症疫苗与其他免疫疗法联合应用；以及在行业赞助下的大型II期临床试验中评估癌症疫苗的疗效。上述各方面的进展都可能会为癌症疫苗治疗带来新的突破和希望。

首先有关共享新抗原，我在博文（癌症新抗原; https:// blog. sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=3302154&do=blog&id=1432655）中有过介绍。新抗原的一种分类方式是分为共享新抗原（shared neoantigens）和个体新抗原(personalized neoantigens)两类。"共享新抗原"是指在多个患者中可能共有的癌症新抗原，在不同个体的肿瘤中都会出现，例如，最常见的共享新抗原可由PIK3CA，RAS，TP53，EGFR和BRAF等驱动基因突变产生。而"个体新抗原"是指每个患者特有的癌症新抗原，只在患者自身的肿瘤中出现。具有高免疫原性的共享新抗原可以被筛选用作有相同突变基因患者中的广谱治疗性癌症疫苗，适用于多个患者或多种肿瘤。而且共享新抗原癌症疫苗的优点是制备简单，成本低，且能够覆盖较为广泛的肿瘤患者群体。

Prof.Wu认为针对不同肿瘤类型，由驱动基因突变产生的共享新抗原的兴趣将被重新燃起，这将有助于在开发通用疫苗方面取得进展。个体化疫苗针对的是主要由“过客突变”（passenger mutations）产生的患者个体化新抗原，可以更有效地应对不同患者之间肿瘤多样性的问题。这种个体化疫苗在时间和成本上非常昂贵。为每个病人设计个体化疫苗，需要耗费大量时间和精力来收集和分析病人的基因序列数据，还要花费一定的费用来制造专门定制的疫苗。

相较个体化疫苗，针对共享新抗原的疫苗可能更容易获得和应用于更多的患者。但是共享新抗原疫苗也存在一个主要的挑战，由于患者间存在HLA等位基因的不同，对共享新抗原疫苗可能会有不同的疗效反应。HLA等位基因是控制人类免疫系统对抗原反应的基因，针对患者HLA等位基因进行匹配可以帮助确定哪些共享新抗原可能会对该患者产生更好的效果。这种个体化的匹配方法可以提高疫苗的有效性，减少不良反应的风险。因此，寻找与患者HLA匹配的共享抗原是一种重要的策略来优化疫苗的应用。在异体造血干细胞移植时，都要对干细胞受者和供者做HLA配型，现在这已经是很成熟的技术了。

通常设计现成产品共享新抗原疫苗时，主要考虑到的是常见人群HLA等位基因下所展示的表位（epitopes）。所谓表位，是抗原片段或抗原结构在特定HLA等位基因下的呈现形式。这些表位对于免疫系统的识别和应答非常重要，抗原表位与HLA分子结合并被T细胞识别，从而引发针对该表位的免疫反应。在设计癌症疫苗时，考虑到HLA等位基因表位的呈递状态，可以帮助确保产品的适用性和有效性。由于HLA等位基因是人类基因组中最为多样化的部分，所以现有共享抗原疫苗产品无法覆盖到全部患者群体的需要。

我们实验室也在开始共享新抗原疫苗的工作，目的是联合TIL疗法。除了考虑到共享疫苗的广谱性外，更主要的是我们实验室没有专门的昂贵的新抗原测序和分析识别系统，和生物信息学的专业人才。而常规的全基因组测序或全外显子组测序，对于实体瘤患者来说已经非常普及。引发新抗原表达的常见基因突变，一般都包括在之类检测中。所以识别共享新抗原并不何难。在提出具体要求后，HLA分型的数据也很容易同时提供。因此建立共享新抗原的产品管线应该是可行的（Feasible）。

Prof. Wu预期，在未来一年里，癌症疫苗，无论是针对共享还是个体化的新抗原，都将在几种不同的癌症类型和疾病环境中进行试验性治疗。我们会看到更多的研究将考虑如何把疫苗纳入标准疗法或加入其他类型的癌症免疫疗法中。

到目前为止，大多数评估个体化疫苗的临床试验都是小规模的I期研究，每个试验大约只有10-15名患者，并且都是在学术医学中心进行的。预期在未来一两年内，将会看到更多由行业赞助的II期临床试验开始，行业赞助会有更多资源可以利用，对完成更大规模的临床试验，获得更为可靠的数据，将产生巨大的推力。

癌症疫苗和其它免疫疗法，如PD-1/PD-L1，能使免疫上惰性肿瘤（所谓“冷”肿瘤）更容易受到不同形式免疫疗法的攻击。在许多情况下，疫苗与免疫检查点抑制剂联合使用效果会更好。癌症疫苗和其它基于细胞治疗的免疫疗法联合应用，比如：TIL，CAR-T，γδ T细胞等，相当于把固有性免疫治疗（Innate immunotherapy ）和继承性免疫治疗（Adoptive immunotherapy）联合到一起，有很强的合理性。未来，我们也许将看到许多有趣的组合：无论是双重或三重免疫治疗，还是更多重的免疫治疗组合，将会更有效地应对实体肿瘤治疗中的免疫逃逸和免疫抑制现象，获得更好的疗效。

      展望2024年以远癌症疫苗的的发展趋势：1. 更多针对共享新抗原癌症疫苗的研发会进一步发展；2. 针对更多种组织类型的癌症疫苗的研发会进一步增加；3.更多和更大样本的由工业界赞助的II期临床试验的会更多开展；4.多种类型的免疫疗法与癌症疫苗的联合应用的趋势更加显著。