目录：

1.　前言

2.　狂犬病毒的发病机制

3.   治疗方法    

   3.1.病毒的传播    

   3.2.神经元变性    

   3.3.炎症

   3.4. 系统性妥协

4. 治疗方法的创新

5. “同一医药”治疗狂犬病方案的安全性和伦理学

6. 犬类狂犬病治疗计划

3.　治疗方法(1)

THERAPEUTIC APPROACHES

考虑到RABV(狂犬病毒）感染中枢神经系统后病理过程的复杂性和结果的严重性，很可能需要针对疾病进程的不同方面进行联合治疗才能成功治疗(3,39,40)。我们建议，需要对以下四大类疾病进程进行管理，以确保患者获得最佳结果:

3.1. 病毒的传播 (Viral Propagation)

使用特定的抗病毒药物或免疫疗法抑制病毒传播将是必不可少的。这可以针对细胞感染的不同步骤，包括受体识别、核内体路径（endosomal pathway）、病毒复制、神经元内转运或细胞出芽。对于RABV的抗病毒药物已经进行了综述(41-44)。尽管体外和偶然的体内试验结果很有希望，但没有药物显示出对患者的临床益处。开发一种有效的抗病毒药物治疗狂犬病仍然是未来的一个重要目标。

针对RABV特异性蛋白的单克隆抗体(mAbs)形式的免疫治疗提供了一些希望。针对RABV糖蛋白的单抗(SII RMab)和鸡尾酒单抗(docaravimab和miroavimab)产品在暴露后不久用于狂犬病PEP是安全有效的(45,46)。然而，在已到达临床发病阶段，即当RABV已广泛分布于中枢神经系统时，抗体进入病毒复制位点是有问题的。最近，de Melo等人(47)表明，在疾病的前驱期开始时，连续在脑室内注射两种抗病毒糖蛋白的单克隆抗体(RVC20和RVC58)长达20天，可使RABV感染小鼠的存活率达到56%。如在1天后，在已到达急性神经症状出现的早期才开始治疗，生存率降至33%。将抗体直接注入脑脊液(CSF)是为了绕过血脑屏障，但导致药物对脑实质的渗透有限(48)。血脑屏障仍然是有效提供抗病毒药物和免疫疗法治疗狂犬病的一个重大障碍。克服这一问题的策略应该成为药物发现过程的一部分，或者应加入到治疗方案中。

3.2. 神经元变性 (Neuronal Degeneration)

在狂犬病患者中，诱导神经元变性的分子机制需要加以管控。这些机制通过阻止病毒传播在早期感染中可能是有益的，但一旦感染更广泛时就具有破坏性。在RABV感染的神经元中，SARM1基因的缺失显著延迟了轴突变性所需的时间，在该基因存在时需24小时，而在SARM1基因敲除后，神经元的变性需7天以上(33)。在使用线粒体呼吸链抑制剂鱼藤酮（rotenon）(产生依赖SARM1的轴突变性)的轴突损伤体外模型中，使用SARM1抑制剂治疗不仅可以防止轴突进一步变性，还可以使已经进入损伤中间阶段的轴突恢复(49)。这些发现提出了一种可能性，即修改SARM1功能可能是狂犬病的一种新的辅助治疗方法，可与其他治疗方法相结合。更广泛地说，增进对狂犬病作为一种神经退行性疾病的理解，可能会导致将为其他更普遍的神经退行性疾病开发的神经保护剂应用于狂犬病的治疗。

文献来源（网址）：

Knobel DL, Jackson AC, Bingham J, Ertl HCJ, Gibson AD, Hughes D, Joubert K, Mani RS, Mohr BJ, Moore SM, Rivett-Carnac H, Tordo N, Yeates JW, Zambelli AB and Rupprecht CE (2022) A One Medicine Mission for an Effective Rabies Therapy. Front. Vet. Sci. 9:867382. doi: 0.3389/fvets.2022.867382　

相关博文：

用“同一医药”的理念开发有效的狂犬病治疗药物（1） 2024-05-20

用“同一医药”的理念开发有效的狂犬病治疗药物（2） 2024-05-22

用“同一医药”的理念开发有效的狂犬病治疗药物（3） 2024-05-24