资料来源：黄体钢. 原发性高血压个体化治疗的历史和现状. 现代医药卫生，2003（3）：253-254

原发性高血压病因较多，发病和病理生理机制很复杂，从理论上说，应该对具体病例进行具体分析，给予针对性的投药，这就是个体化药物治疗的含义。与 “个体”相对的是“整体”或“群体”，应该说，因为疾病的病因和机制还不清楚，所以迄今为止的“个体化”治疗，事实上多处于“群体化”的状态。要做到高血压药物个体化治疗，必须做到两个前提条件：（1）对病因、发病机制、病理生理、靶器官损害和合并症及其危险因素有明确的认识；（2）有一批作用机制不同的、安全有效的降压和防治靶器官损害的药物可供选择。

上个世纪40年代以前，人们只知道食盐的摄入和血压有关，其次血压与交感神经张力有关，所以那个年代的治疗方法是非常严格地限盐，乃至到了病人无法耐受的地步，或作星状交感神经切除术，更有甚者，利用灭活菌苗注入体内，引起低烧治疗高血压。大约在上个世纪的40年代末，出现过抑制交感神经的药物寿比南，稍后又出现过直接扩张小动脉的药物肼苯哒嗪，但总的来说没有改变治疗学的幼稚状态。药物治疗的迅速发展是在上个世纪60年代后开始的，到了上个世纪70年代末，便出现了所谓的个体化药物治疗（individual therapy），它是和前些年的一般性疗法或者所谓的阶梯疗法（stepped care）相对应而提出的。

1 个体化治疗的历史

1952年，Kahu 等便提出，原发性高血压有1／3患者血管紧张素（ATⅡ）水平低下，1964年 Helmer 等报道，约1／3患者血浆肾素（PRA）降低，首次提出依据 PRA 水平作临床分型，此后，Laragh、Brunner等用 PRA－24小时尿钠剖析图将患者分为高、正常和低肾素型，甚至结合血浆醛固酮水平分为9个亚型，认为肾素分型法在临床诊断，预后和指导治疗上都有实用价值。他们认为低肾素型是“容量依赖性”高血压，高肾素型是“血管收缩依赖性”高血压，而正常肾素型为混合型，容量和血管收缩都参与作用，我国在上个世纪80年代初、中期也有类似的研究报道。那个年代降压药的分类已初步形成，所以提出根据肾素剖析图作个体化药物应用的主张，β－阻滞剂或转换酶抑制剂，对中与高肾素疗效显著，对低肾素者无效；利尿剂、α受体阻滞剂、钙离子拮抗剂对低肾素者有效，高肾素者无效。这种提法是针对当时阶梯疗法的缺点提出的，阶梯疗法主张轻和中度的原发性高血压可给予一种降压药，如噻嗪类利尿药，或者β受体阻滞剂普萘洛尔，或者两种药联合使用（即第二阶梯）。如果无效，还可加用其他种类药物，只要没有明显的副作用，可加用第三种或第四种药物（第三、四阶梯）。早期阶梯式疗法的主要缺点是有严重的药物副作用，所以主张个体化治疗的学者，认为阶梯疗法忽视高血压的异源性和防碍选择性药物治疗。

现在回顾起来，当时的阶梯疗法在掌握了主要用药原则以后，上述的弊病就基本上克服，即每一种药物只采用小剂量，不超过中等剂量，如双氢克尿噻只用12∙5mg，最大剂量也不超过25mg。这样可将副作用限制到最低限度，而不影响药物疗效。联合用药时也是这个原则，小剂量不同种类药物联合应用可明显增强降压效果，而无协同的副作用。而个体化疗法只根据血浆肾素分型用药，药物选择的余地也很有限。例如正常肾素性高血压占全部病人的70％，我们如何处理之？患者的肾素分型并非固定不变，很难用固定的药，又如，几乎所有的长期用药的患者，最终都必须加用利尿药。所以，根据肾素剖析图的个体化药物治疗并没有得到推广。当时还有人测定患者血浆儿茶酚胺水平来选择用药，或者测定血流动力学，根据心排出量和外周阻力的测定数据进行血流动力学分型，例如，高动力型给予β受体阻滞剂等，试图进行所谓“个体化”疗法，都没有成功。可以说，就这样大约经历了10多年以后，当年的个体化疗法也就被人淡忘了。

2 个体化治疗的现状

当代的高血压药物治疗所提到的个体化药物选择，与当年的比较已经有崭新的内容，它首先是根据近20年来高血压的发病机制、病程、并发症及其危险因素在新的认识基础上，对于不同种类降压药物作用机制的进一步深入认识的基础上发展起来的，原有的药物现在有了第二代、第三代，此外，还出现一些新种类的药物，如 AT Ⅱ受体阻滞剂等。其次是注意到降压的同时要防治靶器官损害和并发症以及心血管危险因素。

2.1 治疗现状：现在的原发性高血压中，和遗传有关的单基因型，如：糖皮质激素可治疗的醛固酮增多症和 Liddle’s 综合征，将来有可能真正做到个体化治疗（改变基因）。最近，Spence报道，对4000例原发性高血压患者采用历史上沿用的肾素剖析图，筛选出3例有20年病史的难治性高血压患者为双侧肾上腺皮质增生，并给与相应的治疗。作者还指出，黑人和祖先起源于非洲的人群发生双侧肾上腺皮质增生的情况较为普遍。除此之外，即使是多基因型也较难做到个体化治疗。目前的高血压个体化治疗仍然是根据流行病学和临床调查来做出的，多半属于群体化治疗。

2.2 降压目标 （JNCVI）：当代降压目标必须是 SBP<140mmHg和 DBP<90mmHg，有糖尿病的更要<130／85mmHg，在有肾脏损害或尿蛋白≥1g／24h者，推荐更低的降压目标<125／75mmHg。

2.3 个体化用药原则

2.3.1 首选药：到现在为止，降血压并且能降低并发症和病死率的已经被临床药物试验证明的有4种，就是噻嗪类利尿药、β受体阻滞剂，长效双氢吡啶类钙拮抗剂和 ACE-Is。这4类药物任何一种都可作为首选药，其他药物如外周交感抑制剂（利血平，胍乙啶），中枢作用α受体激动剂（α-甲基多巴）和血管扩张剂（肼苯哒嗪），它们具有相对弱的耐药量，长时间应用时，必须添加利尿药，所以不能作为首选药物。而只作第二、三，甚至第四线用药。譬如，血管扩张药肼苯哒嗪的降压效果很强，但是接踵而来的便是强烈的交感神经反射性亢进和水钠潴留，因此必须同时应用对抗交感神经的β阻滞剂和利尿剂才能使降压效果保持稳定。α／β受体阻滞剂和 ARBs 单独用药时虽有较好的耐受性，但还有待证明有降低临床终点事件的作用，不宜作为首选药。

2.3.2 联合用药：（1）合理：利尿药加β-阻滞剂；利尿药加 ACEI 或 AT1受体阻滞剂；β-阻滞剂加双氢吡啶类 Ca2＋拮抗剂；β-阻滞剂加α1-受体阻滞剂；ACEI 或 AT1受体阻滞剂加钙离子拮抗剂。（2）欠合理：Ca^2＋拮抗剂加利尿药；β-阻滞剂加 ACEI 或AT1受体阻滞剂。（3）不合理：β-阻滞剂加非双氢吡啶类 Ca^2＋拮抗剂（维拉帕米或地尔硫）；Ca^2＋拮抗剂加α1-受体阻滞剂。通常为了达到目标血压，3种或4种药物联合便已足够，如果仍然无效（舒张压90mmHg），可称之为难治性高血压，应请专家会诊。

从联合用药原则中，我们还可以从当年的肾素分型个体化用药原则中看到踪迹：凡是交感神经-肾素活性抑制剂和加强剂两类药合用的都是合理的，否则是不合理或欠合理。

2.3.3 药物剂量：用药时一律用小剂量至中等剂量，这符合许多药物的平坦剂量-效应曲线，也就是说，当剂量从小逐渐增加到中等量时，药效也逐渐增加，到中等剂量后，药效的增加就很小，而副作用和毒性却明显增加，仍以利尿药双氢克尿噻为例，当剂量达到50mg／天后，药效的增加便不再显著，而低血钾、高胆固醇血症、糖耐量降低、高尿酸血症和高钙血症的副作用便明显增多。

2.3.4 JNCVI：（1）I 型糖尿病伴有蛋白尿的首选药必须是 ACE -Is，收缩性心力衰竭的降压药只能用ACE-Is、利尿药、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂，老年单纯收缩期高血压首选药物是利尿剂，其次可考虑双氢吡啶类钙离子拮抗剂，心肌梗死的首选药为β受体阻滞剂（非内源性拟交感神经药物）或 ACE-Is。（2）有并发症的患者要考虑适合于该个体的降压药物。当代高血压药物个体疗法特别注重高血压的并发症，例如 ACE-Is、钙离子拮抗剂和α受体阻滞剂可改善胰岛素敏感性，对糖耐量异常和糖尿病患者特别适用。ACE-Is 能改善糖尿病患者的肾小球滤过压，防治肾病性尿蛋白，有利于糖尿病肾病的改善。其他如合并冠心病、心功能不全等也应注意药物的选择。

近40年来，对高血压病源和治疗的了解都有明显的进步，个体化疗法的内容也有了不断的进展。理想的个体化疗法，还可能要追溯种族和遗传的谱系，了解药物敏感性的个体遗传性背景，对高血压的治疗达到真正的个体化原则，这可能仍将是今后的任务。但一个有趣的事实是大规模的临床药物降压随访提示，如果能坚持某种药物治疗，各种降压药的最终效果往往是相似的，例如早期的 T OMHS 试验，轻度高血压患者采用平行设计来比较单用药：利尿剂氯噻酮、β受体阻滞剂Acebutolol，钙拮抗剂氨氯地平，ACE-I 依那普利，α受体阻滞剂多沙唑嗪，经过4年随访，除氯噻酮较多沙唑嗪在降低收缩压上效果更佳外，各组降压效果相近。近来的研究结果也表明，在有效的防止心血管事件的发生上，利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、ACE-I 的效果是相等的，这些资料提示对于轻度或中度高血压没有并发症的患者，在注意到他们的个体差异外，仍然不要记忆他们的共性。