我们体内的病毒如何保护我们免受其他病毒的侵害

人类基因组中有8%是由来自逆转录病毒（retroviruses）的DNA序列组成。这些“内源性逆转录病毒”(endogenous retroviruses，ERVs)是我们祖先感染逆转录病毒的具体证据。尽管ERVs 没有病毒活性，但越来越多的证据表明，它们并非完全处于休眠状态，实际上可能在刺激我们的先天免疫反应中发挥重要作用。

逆转录病毒因其复制周期而得名。它们的RNA基因组被逆转录（ reverse transcribed）成DNA，然后插入宿主基因组。这种机制与遗传学中心法则（central genetic dogma）的事件顺序相反，即DNA原本应该先被转录（transcribed）成RNA，然后RNA再被翻译（translated）成蛋白质。一旦逆转录病毒DNA被插入宿主基因组，它就会和宿主DNA一起转录成RNA。新生成的病毒RNA可以逆转录成新的DNA拷贝，然后重新插入宿主基因组的新位置。这种ERVs 的转位（transpositions）通常会损害宿主基因组的完整性，因为ERVs 经常会在基因中间或调控区域整合，从而破坏基因或改变其转录。这种基因的破坏可能是灾难性的，特别是如果损害发生在生殖细胞并遗传给后代，或者如果某些基因是控制肿瘤发生的，则它们被破坏就会导致癌症的发生。

与这些潜在的有害影响相反，事实证明，ERVs 在我们的免疫系统中也可能发挥有益的作用。利用Toll样受体、RIG-I和其他类似的传感器，起前哨作用的免疫细胞将入侵病原体的结构保守分子模式视为外来物。尽管这些传感器理论上应该将ERV基因转录的 RNAs识别为天然分子，因为它们已经在我们的基因组中存在了数千年，但ERV  RNA也被认为是外来病原体相关分子，它们的存在最终会引发一系列抗病毒免疫反应。 因此，存在抑制ERVs 转录和防止抗病毒炎症持续状态的调控元件并不奇怪。令人惊讶的是，一些外源性病毒的感染导致这些调节元件的抑制作用放松，并允许ERVs 的表达增加。例如，流感病毒感染诱导转录抑制因子TRIM28/KAP1发生结构变化，从而减轻其抑制功能并导致ERV DNAs转录增加。由此产生的 RNAs随后被 RIG-I感知，从而触发下游免疫事件，减少流感病毒的复制。

上述现象在感染其他外源性病毒后也可能发生。例如，在一项旨在确定HIV-1感染期间ERV复制的意义的研究中，作者发现，与HIV-1感染者相比，高度暴露的HIV-阴性性工作者的内源性逆转录病毒- k聚合酶的基因拷贝数不成比例地高。尽管这一观察结果仅仅表明有相关性，但它确实表明，ERV聚合酶的高表达水平使免疫系统处于高度戒备状态，并保护免疫系统免受外源性HIV-1感染。

除了ERV RNAs，一些ERV蛋白似乎也能调节免疫系统。例如，人ERV W型包膜蛋白通过增加转录因子NF-κB的水平来刺激 Toll样受体诱导抗病毒基因的表达。NF-κB反过来促进干扰素（interferon）的产生，从而促使下游免疫信号复合物引发广谱的抗病毒状态。在一种称为受体干扰（receptor interference,）的机制中，包膜蛋白也可以直接结合细胞进入受体，从而阻止进入的外源病毒与它们结合，有效地防止这些病毒的感染。此外，ERV包膜蛋白甚至可以阻断细胞合成与病毒进入相关的受体，阻止它们向细胞膜的运输和整合，从而使进入的外源病毒不能附着在细胞膜上。也许人类ERVs 和免疫之间最有趣的联系是它们被认为参与了适应性免疫反应的起源。人类白细胞抗原(HLA)复合物帮助免疫系统区分自身和非自身分子，是迄今为止人类基因组中最可变的区域，具有重组和产生几乎无限数量的变异基因序列的能力。HLA的可变性使人能够识别多种抗原，从而使免疫系统对各种不同的病原体都具有防御优势。事实上，HLA区域中大约有一半的序列由重复的ERV组成，有证据表明，HLA复合体的高变异能力是由不同的ERV序列在早先发生的重组和交叉混合事件后进化而来，而这些ERV序列原本都是同源的。

文献中有大量与ERVs 表达相关的免疫反应的证据；然而，为了简洁起见，本文只描述了少数几个例子。在大多数情况下，ERVs 的有害和有益效果似乎存在于一种复杂的平衡中，这无疑是病毒与其宿主之间持续不断地进化的结果。看看是否有任何已知的ERVs 触发的免疫机制可以应用于预防和治疗，以拓展对病毒感染和癌症进行预防和/或治疗的手段，这将是非常有意义的。 

参考文献：

1.  Nora Schmidt, et al., An influenza virus-triggered SUMO switch orchestrates co-opted endogenous retroviruses to stimulate host antiviral immunity, PNAS,   2019, 116 (35): 17399-17408, https://doi.org/10.1073/pnas.1907031116.

2. Marian P. Laderoute,et al.,  2015; Further Evidence that Human Endogenous Retrovirus K102 is a Replication Competent Foamy Virus that may Antagonize HIV-1 Replication, Open AIDS J.9:112–122.  doi: 10.2174/1874613601509010112

3. Srinivasachar Badarinarayan S, et al., 2021. Switching sides: how endogenous retroviruses protect us from viral infections. J Virol 95:e02299-20. https://doi.org/10.1128/JVI .02299-20 .

4.Alicja Sznarkowska, et al., 2020 , MHC Class I Regulation: The Origin Perspective,  Cancers (Basel). 12(5): 1155. doi: 10.3390/cancers12051155 .