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2023年8月,来自坎帕尼亚大学的研究团队在The American Journal of Human Genetics杂志上发表了题为De novo missense variants in phosphatidylinositol kinase PIP5KIγ underlie a neurodevelopmental syndrome associated with altered phosphoinositide signaling的文章,介绍了神经发育综合征的一个新的致病基因PIP5K1C。
研究背景
磷酸肌醇(PIs)又称磷脂酰肌醇磷酸酯,是磷脂酰肌醇(PtdIns)的磷酸化产物。PtdIns的肌醇部分包含5个羟基,其中第3、4、5位羟基被激酶磷酸化后,可以形成7种磷酸肌醇,包括三种单磷酸、三种双磷酸、一种三磷酸。其中,磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸[phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate,PI(4,5)P2)]是细胞膜上一种重要的磷脂酰肌醇,由磷脂酰肌醇-5-磷酸4-激酶(PIP4K)在磷脂酰肌醇-5-磷酸(PI5P)的第4位磷酸化或磷脂酰肌醇-4-磷酸5-激酶(PIP5K)在磷脂酰肌醇-4-磷酸(PI4P)的第5位磷酸化产生的。PIP5K有三种亚型:PIP5KIα、PIP5KIβ和PIP5KIγ。PIP5KIγ参与调节调节肌动蛋白的组装以及突触传递;该蛋白由基因PIP5K1C基因编码,突变会导致致死性先天性挛缩综合征。
研究结果
研究人员在临床上收集到了9名表现为神经发育综合征的患者,包括智力障碍、发育迟缓、小头畸形、癫痫、眼部异常;患者年龄在9-15岁。遗传分析发现这些患者携带PIP5K1C基因的新发突变,其中1名患者携带c.436G>A (p.Glu146Lys),2名患者携带c.614A>G (p.Tyr205Cys)突变,6名患者携带c.662A>G (p.Tyr221Cys)突变。这些突变位点氨基酸在不同物种间高度保守。
图1. PIP5K1C神经发育综合征的临床特征
研究人员使用患者的成纤维细胞对PI(4,5)P2进行免疫荧光染色,发现PI(4,5)P2蛋白表达水平升高,表明PIP5K1C基因中的突变改变了PIP5KIγ的催化活性,是功能获得(gain of function)突变。由于PIP5K参与调节肌动蛋白动力学、细胞迁移,因此,研究人员进一步观察了患者细胞中的肌动蛋白定位,发现细胞内膜上的F-肌动蛋白灶数量增多,F-肌动蛋白聚合发生缺陷。由于肌动蛋白参与膜泡运输,与之相对应,研究人员发现突变导致细胞中的内体运输受损。
图2. 患者成纤维细胞中PI(4,5)P2表达水平升高
为了进一步确认PIP5K1C基因与神经发育综合征之间的关系,研究人员将p.Glu146Lys、p.Tyr205Cys和p.Tyr221Cys的mRNA分别注射到斑马鱼胚胎中,突变的斑马鱼死亡率升高,表现出小头畸形、小眼症的症状。
结论
研究人员发现了神经发育综合征的一个新的致病基因PIP5K1C,为临床治疗相关疾病提供了一个潜在靶点。
参考文献:Morleo M, Venditti R, Theodorou E, et al. De novo missense variants in phosphatidylinositol kinase PIP5KIγ underlie a neurodevelopmental syndrome associated with altered phosphoinositide signaling. Am J Hum Genet. 2023;110(8):1377-1393.
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撰文:贾魏珉
编辑:刘振兴
审核:张贤钦
课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm
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