狂犬病单克隆抗体和狂犬病疫苗对III类潜在暴露者的主动安全性监测

摘要

背景

基于Vero细胞的灭活狂犬病疫苗(Rabivax-S)和狂犬病人单克隆抗体(Rabishield)已于2016年获批。2020年至2021年在印度进行了一项上市后监测，以收集Rabivax-S和Rabishield的真实世界安全性数据。

方法

这是非介入性的主动监测病人根据印度监管机构批准的包装说明书中提到的剂量和疗法，由医疗保健提供者(hcp)对III类潜在狂犬病暴露者实施暴露后预防(PEP)疗法(Rabishield和Rabivax-S)。PEP的批准方案是在第0天局部浸润Rabishield，在第0、3、7、14和28天注射5剂Rabivax-S(肌内途径，IM)或在第0、3、7和28天注射4剂Rabivax-S(皮内途径，ID)。本次监测的主要目的是为Rabishield和Rabivax-S的安全性和耐受性提供真实世界的证据。所有参与监测的患者都必须报告在开始PEP(给予Rabishield和首剂Rabivax-S)后31天内发生的任何不良事件(AE)。

调查的结果

在印度，共有1000名III类潜在狂犬病暴露患者参加了研究。991名患者接受PEP方案联合IM Rabivax-S，而9名患者接受PEP方案联合ID方案。32%的患者年龄小于12岁，11.8%的患者年龄≥12岁至< 18岁，56.2%的患者年龄≥18岁。97.3%的登记患者完成了整个PEP方案。64名患者共报告了69起AE。其中，47例患者中的49例AE被评估为与研究产品有因果关系(26例使用Rabishield，23例使用Rabivax-S)。大多数不良事件是轻微的，并且全部痊愈，没有任何不良事件后遗症。报告了一例与Rabishield或Rabivax-S无关的手部骨折严重不良事件(SAE)。未报告狂犬病病例。

解释

Rabishield和Rabivax-S具有出色的安全性，耐受性良好。在31天的随访中，没有参与者出现狂犬病。

本研究之前的证据

自2016年以来，印度开发了狂犬病单克隆抗体(Rabishield)和基于Vero细胞的狂犬病疫苗(Rabivax-S )，并获得许可。Rabishield是全球首个获批的狂犬病单克隆抗体。这临床试验已经公布，他们没有报告任何安全问题。我们于2023年1月13日检索PubMed，关键词为“狂犬病疫苗”、“狂犬病人单克隆抗体”、“安全性”、“上市后监测”，无日期、语言限制，未找到任何出版物。

这项研究的附加价值

据我们所知，这是规模最大的PMS研究，涉及印度1000名III类潜在狂犬病暴露患者在真实世界中的狂犬病PEP。发现含有Rabishield和Rabivax-S的PEP方案(通过IM和ID途径)是安全的，并且对于成人和小儿科的团体。尽管暴露并没有发生在确诊患有狂犬病的动物身上，但是在31天的随访中，没有参与者患上狂犬病。

所有现有证据的含义

世卫组织建议结合积极和被动免疫用于III类疑似狂犬病暴露的暴露后预防。人类狂犬病免疫球蛋白(HRIG)和马狂犬病免疫球蛋白(ERIG)在过去几十年中被用于被动免疫，但是由于两者都是血液衍生产品，它们在质量、安全性以及可用性方面存在许多问题。因此，只有2-3%的III类潜在狂犬病暴露接受任何ERIG/HRIG。即使全程注射了狂犬病疫苗，不进行被动免疫也会导致狂犬病的发生。根据现有的临床试验数据，世卫组织表示，Rabishield比RIG更具优势，如标准化质量的大规模生产，比RIG更有效，在生产过程中消除了动物的使用，并降低了不良事件的风险。

这项真实世界证据(RWE)研究产生了关于Rabishield安全性的额外数据。该RWE数据有助于在III类暴露患者中使用该产品的决策，尤其是因为免疫球蛋白的实际使用有限，在发展中国家仅占2–3%。

介绍

狂犬病是一种100%致命但100%可预防的疾病。使用疫苗和免疫球蛋白进行暴露前和暴露后预防对预防狂犬病非常有效。狂犬病不成比例地影响着生活在发展中国家的人们。在世界范围内，每年有59，000人死于狂犬病，主要在亚洲和非洲，仅在印度就有两万人。

多年来，安全有效狂犬病疫苗在各种细胞培养物中产生。在印度，一种基于Vero细胞的狂犬病疫苗，开发了Rabivax-S，随后于2016年获得授权。这种疫苗已经显示出相当的免疫原性暴露前的其他细胞培养疫苗，以及暴露后的时间表通过肌内和皮内途径。它还在2018年通过了世界卫生组织(世卫组织)的资格预审。

在20世纪60年代，重要性被动免疫以...的形式狂犬病免疫球蛋白暴露后预防(PEP)的(RIG)已经在许多国家建立案例报告。

RIGs形式的现成抗体中和了狂犬病病毒在伤口里。狂犬病疫苗诱导的血清反应(中和抗体滴度≥0.5 IU/ml)在第14天达到100%。、然而潜伏期狂犬病可短至4-6天，尤其是在头部和颈部的高风险暴露中。因此，在伤口中进行被动免疫是非常重要的狂犬病病毒在获得疫苗诱导的免疫反应之前。有几个报告中，一个完整的狂犬病疫苗接种方案是没有任何被动免疫接种病人患上狂犬病，随后死亡。

对于被动免疫，有两种类型的装备可用；人狂犬病免疫球蛋白(HRIG)和马狂犬病免疫球蛋白(ERIG)。ERIG比HRIG更便宜，由于成本和可获得性，在发展中国家使用更频繁。然而，ERIG会导致较高的不良事件(AE)发生率，包括血清病和过敏反应。在发展中国家，可负担性是在PEP中使用免疫球蛋白的一个重要因素。根据印度的一项研究，783名III类咬伤患者中只有2.7%开了HRIG，而且只有10人能负担得起。此外，根据其他研究，在印度和泰国，分别只有2%和3%的III类暴露患者接受任何免疫球蛋白。

另一种方法是用多克隆抗体替换多克隆抗体单克隆抗体能够中和病毒。

因此，单一的人单克隆抗体抗狂犬病病毒G的单克隆抗体醣蛋白与最保守位点III的结合是在美国开发的。这种全人类的安全性和有效性IgG1mAb首次在非临床研究中得到证实。基于这项技术，Rabishield在印度开发，其安全性在1期临床研究中得到证实。在2/3期临床研究中在病人身上对于III类暴露，就狂犬病毒而言，含Rabishield的PEP方案不劣于含HRIG的PEP方案中和抗体活动。

尽管在2002年，世卫组织推荐含有至少两种与狂犬病病毒G糖蛋白的非重叠表位结合的单克隆抗体的鸡尾酒应该用于狂犬病PEP，几项研究表明，Rabishield中和了一系列广泛的犬和蝙蝠来源的狂犬病病毒分离株，不仅来自印度，还来自全球其他国家。据我们所知，世界上没有一个人狂犬病分离株能逃脱Rabishield的中和。

Rabishield于2016年在印度获得授权，并于2018年由世卫组织战略顾问专家小组(SAGE)推荐并已于2021年列入世卫组织基本药物目录。

最近世卫组织关于狂犬病疫苗的立场文件指出，这种单克隆抗体中和了广泛的全球流行的狂犬病病毒分离株，并鼓励使用单克隆抗体产品代替RIG，因为其具有标准化质量的大规模生产、比RIG更有效、生产过程中不使用动物以及降低不良事件风险等优点。

该PMS的主要目的是为含有Rabivax-S和Rabishield的PEP方案生成真实世界的安全性数据。

讨论

这项主动监测在印度17个邦的1000名III类潜在狂犬病暴露患者中进行。这种监视的一个主要优点是成人和小儿科的年龄组。大约44%的参与本次监测的人群来自儿科年龄组。发现含有Rabishield和Rabivax-S的PEP方案是安全的且耐受性良好。据我们所知，这是印度最大规模的狂犬病流行病学调查。

大约44%的患者年龄在18岁以下，而32%的患者年龄在12岁以下。已知被疑似患有狂犬病的动物咬伤的人中有40%是15岁以下的儿童。大约90%的病例是由狗咬伤引起的，这与印度早期的研究一致，在印度，造成咬伤的主要动物是狗(96.2%)。在我们的研究中，52.1%的咬伤发生在下肢。Sudarshan MK等人也报道了56.2%的咬伤发生在下肢。

在这次监测中，共分发了4978剂Rabivax-S和1594瓶Rabishield。几乎所有的不良事件都是轻微的，并且全部痊愈，没有任何不良事件后遗症。最常见的不良事件是地方性的注射部位反应这与许可前研究中观察到的结果一致。PMS中仅报告了一例与Rabivax-S和Rabishield无关的SAE。这与对这些产品进行的临床研究相一致。Rabishield在1期和2/3期临床研究中被发现是安全的。同样，Rabivax-S在1期和2/3期研究中被发现是安全的。最近在印度发表的一项对397名III类暴露受试者的研究也证明了Rabishield的安全性。

成人和儿童患者对含有Rabishield和Rabivax-S的PEP方案耐受性良好。在狂犬病生物制剂的安全性方面没有已知的年龄差异。Rabivax-S ID组未报告AE，但仅有9名患者接受了ID方案。总的来说，Rabivax-S通过IM和ID途径都是安全的。两条路线的安全性都是公认的。

只有9名患者接受了ID方案，而991名患者接受了IM方案。ID疗法于2006年引入印度。然而，它主要用于政府卫生保健系统，而PMS主要在主要使用IM途径的私人卫生保健机构中进行。2017年印度狂犬病疫苗采购按给药途径分，IM途径(多为私人)34%，ID途径(仅政府)34%，IM和ID(政府/私人)均为32%。

尽管潜伏期人类患狂犬病的时间通常是20-60天暴发性的疾病会在5-6天内出现症状。因此，重要的是在31天内登记的人群中没有狂犬病病例报告。然而，根据我们的数据，不能对产品的功效下结论。

我们研究的一个限制是PEP完成后三天的短期随访。但是，已知狂犬病疫苗和狂犬病单克隆抗体引起的AE会在给药后三天内发生，并且没有已知的延迟反应。因此，我们认为随访足以检测这些产品引起的AE。另一个限制是狂犬病暴露来自疑似患有狂犬病的动物，而不是来自确诊患有狂犬病的动物。在现实生活中，不可能追踪和检测每一只有罪证的动物，因此，确认动物中的狂犬病是不可能的。由于狂犬病是一种100%致命的疾病，所以即使没有这种确认，也建议使用PEP。

我们研究的优势包括1000人的大样本量以及进行研究的真实环境。所有服用的产品均来自上市批次，因此所获得的结果可推断出普通人群使用的疫苗和Rabishield批次。据我们所知，这是关于3类暴露患者的狂犬病PEP的最大安全数据之一。

综上所述，PMS证明Rabishield和Rabivax-S均具有良好的安全性，且患者耐受性良好。在31天的随访中，没有参与者出现狂犬病。

Kang G， Lakhkar A， Bhamare C， Dharmadhikari A， Narwadkar J， Kanujia A， Kapse D， Gunale B， Poonawalla CS， Kulkarni PS. Active safety surveillance of rabies monoclonal antibody and rabies vaccine in patients with category III potential rabies exposure. Lancet Reg Health Southeast Asia. 2023 May 16;14:100207. doi: 10.1016/j.lansea.2023.100207. PMID: 37492421; PMCID: PMC10363514.