双价BA.4-5和BA.1 mRNA加强疫苗在北欧国家≥50岁成人中的比较效果:全国性队列研究

摘要

目标评估含有原始新型冠状病毒和omicron BA.4-5或BA.1亚变异体的二价mRNA加强疫苗作为第四剂对严重新冠肺炎的有效性。

设计全国队列分析，采用目标试验模拟。

环境丹麦、芬兰、挪威和瑞典，2022年7月1日至2023年4月10日。

参与者年龄≥50岁且接受过至少三剂新冠肺炎疫苗(即第一疗程和第一次加强免疫)的人群。

主要结果测量Kaplan-Meier估计值用于比较接受第四剂(第二次加强)双价Comirnaty(辉瑞-BioNTech)或Spikevax (Moderna) BA.4-5或BA.1 mRNA加强疫苗的人群与接受第三剂(第一次加强)疫苗接种的人群以及接受第四剂疫苗接种的人群之间与新冠肺炎相关的住院和死亡风险。

结果在四个北欧国家，共有1 634 199人接受了二价BA.4-5第四剂加强剂，1 042 124人接受了二价BA.1第四剂加强剂。接受第四剂二价BA.4-5加强剂与相对于入院的疫苗有效性相关，新冠肺炎为67.8% (95%置信区间为63.1%至72.5%)，与接受三剂疫苗相比，在三个月的随访中每100 000人的风险差异为–91.9(95%置信区间为–152.4至–31.4)(289v893事件)。二价BA.1加强剂的相应比较疫苗效力和风险差异(332v977起事件)分别为每100 000人中65.8% (59.1%至72.4%)和–112.9(–179.6至–46.2)。相对于新冠肺炎相关死亡，二价BA.4-5加强剂的疫苗效力和风险差异分别为每100 000人中69.8% (52.8%至86.8%)和–34.1(–40.1至–28.2)(93v325个事件)和70.0% (50.3%至89.7%)和–38.7(–65.4至–12.0)，对于BA.1助推器(86v286)作为第四剂。将二价BA.4-5和BA.1加强剂作为第四剂进行比较，直接导致了三个月的比较疫苗效力和相应的每100，00 0名因新冠肺炎而入院的患者中–14.9%(–62.3%至32.4%)和10.0%(–14.4至34.4%)的风险差异(802v932例未加权事件)和–40.7%(–123.4%至42.1%)和8.1%(–3.3至19.4)每100，00 0例新冠肺炎相关死亡(229v243个未加权事件)。比较疫苗效力在不同性别和年龄(</≥70岁)之间没有差异，并且似乎从接种疫苗之日起持续长达6个月，并有适度减弱。

结论在年龄≥50岁的成人中，接种第四剂二价BA.4-5或BA.1 mRNA加强疫苗与降低新冠肺炎相关的住院率和死亡率相关。当直接比较时，二价BA.4-5和BA.1增强剂提供的保护没有显著差异，并且任何潜在的差异在绝对值上很可能非常小。

介绍

现在，许多国家建议在目标人群中进行第四剂(即第二次加强)疫苗接种，以提高对严重和致命新冠肺炎结果的保护。为了对抗原始单价bnt 162 b 2(comir naty；辉瑞-BioNTech)和mRNA-1273(Spikevax；Moderna) mRNA新冠肺炎疫苗观察到的抗omicron变体与其他变体相比，含有来自原始(祖先)新型冠状病毒毒株和omicron亚变异体(BA.4-5或BA.1)的刺突序列的二价mRNA加强疫苗于2022年秋季获准使用，随后在包括北欧国家在内的加强疫苗接种计划中实施。

尽管一些临床研究表明，与最初的单价mRNA新冠肺炎疫苗相比，二价BA.4-5和BA.1 mRNA加强疫苗增加了针对omicron的中和抗体应答，但其他研究并未如此。关于二价mRNA加强疫苗预防严重新冠肺炎结果的有效性的数据很少，先前关于第四剂新冠肺炎疫苗的有效性的知识主要基于单价疫苗的研究。在丹麦、芬兰、挪威和瑞典进行的全国性队列分析中，我们评估了二价BA.4-5或BA.1 mRNA加强疫苗作为第四剂接种对≥50岁成人新冠肺炎相关住院和死亡的相对有效性。

讨论

该研究发现，在来自北欧国家的年龄≥50岁且之前接种过三剂单价疫苗(即一个初始疗程和第一次加强剂量)的人群中，二价BA.4-5或BA.1 mRNA加强疫苗的第四剂疫苗接种(即第二次加强疫苗接种)与新冠肺炎相关住院和死亡率较低相关(相对疫苗有效性≥65%)。此外，当我们直接比较时，我们观察到第四剂二价BA.4-5和BA.1 mRNA加强疫苗提供的保护没有显著差异。具体来说，尽管在我们的北欧队列(包括268万接种了二价加强疫苗的人)中，严重新冠肺炎是一个非常罕见的事件，但比较BA.4-5和BA.1二价加强疫苗的主要分析的95%置信区间使我们能够得出结论，新冠肺炎住院的任何风险差异都很小，在每10万接种疫苗的人中为–14.4到34.4。

与其他研究的比较

推荐二价mRNA加强剂作为第四种疫苗剂量的新冠肺炎疫苗接种政策主要得到免疫原性研究的支持，其中一些研究表明，与单价加强剂相比，诱导了更高浓度的抗omicron亚变异体的抗体。先前对第四剂单价疫苗接种有效性的观察性研究也为这些建议提供了一些间接支持。

尽管二价加强剂对新型冠状病毒感染的保护作用似乎不大，估计疫苗效力在14%至52%之间，对严重新冠肺炎结果的保护可能更高，但数据很少。来自美国、以色列、加拿大和英国的关于二价BA.4-5和BA.1加强剂对新冠肺炎相关住院、死亡或两者的有效性的现有估计似乎与我们的研究结果一致(表4)。我们的人口规模使得能够以较高的统计精度估计三个月的相对有效性。此外，我们对6个月随访的估计表明，第四剂疫苗提供的额外保护作用保持良好，几乎没有减弱。北卡罗来纳州的BA.4-5加强剂和英国的BA.1加强剂对严重新冠肺炎的疗效估计分别为20周后的38.4% (13.4%至56.1%)和≥10周后的35.9% (31.4%至40.1%)。来自加拿大的结果表明，在119天的随访期间，疫苗效力类似地适度减弱(例如，BA.1加强剂的疫苗效力为76% (66%至83%)。此外，由于BA.4-5和BA.1双价加强剂都在北欧疫苗接种策略中实施，我们能够对它们进行比较。我们发现没有一致的证据支持这两种疫苗在有效性上的巨大差异。值得注意的是，我们综合北欧估算的精度表明，任何潜在差异在绝对数字上可能都很小。例如，在接种疫苗后的前三个月内，与BA.1加强剂相比，接种BA.4-5疫苗的人群中每100 000人因新冠肺炎入院的95%置信区间与少于14个事件和多于34个事件不相容。

研究的优势和局限性

这项观察性研究的一个主要局限是缺乏受控的随机分组。因此，我们不能完全排除剩余的未测量混杂因素在比较组之间不均匀分布的可能性，因为这些因素没有被包含的协变量(即代理)间接调整。据我们所知，在研究期间，第四剂加强剂的类型分配是非选择性的，除了在丹麦研究期间对老年人和弱势人群的最初优先考虑(当我们排除该期间时，结果没有变化)，分析应反映向公众提供第四剂疫苗的时间。尽管人们需要满足一组限制性的预先指定的标准，才能被视为因新冠肺炎而入院的病例，但我们不能排除这样的可能性，即我们的结果定义涵盖了新型冠状病毒感染仅部分导致或与入院时间一致的病例。同样，我们将新冠肺炎相关死亡定义为在丹麦、芬兰和瑞典使用的新型冠状病毒聚合酶链式反应测试阳性30天内发生的任何死亡，这很可能受到一些结果错误分类的影响。此外，我们没有关于新型冠状病毒感染的家庭抗原检测的信息，尽管一般建议进行确认性PCR检测，并建议有严重新冠肺炎风险的人在出现症状时进行PCR检测，但我们没有捕获每个国家的所有新型冠状病毒感染。令人欣慰的是，我们观察到挪威(挪威采用了新冠肺炎死因的具体定义)和其他国家之间新冠肺炎相关死亡的效应估计值没有重大差异此外，我们的基于比较人群的设计将倾向于减轻比较组之间这种潜在结果错误分类的较大差异，例如，与使用未接种疫苗的人作为参照组的分析相反，由于结果错误分类的差异(例如，医疗保健接触模式的较大差异)和健康疫苗接种者偏差，这种分析更容易产生偏差；此外，未接种疫苗的人不反映第四剂加强疫苗接种的目标人群。此外，在北欧国家，50岁以上人群的加强疫苗接种率一直很高(> 90%)。然而，我们不能完全排除相对健康的疫苗接种者偏见；我们对四剂疫苗接种与三剂疫苗接种进行了180天的长期随访，其效果评估最容易受到任何此类影响。如果是这样的话，这表明我们估计的衰减效应相对于真实的衰减效应来说是保守的。

由于四个北欧国家医疗登记的性质，我们能够在个体水平上考虑潜在的混杂因素，我们通过匹配或通过稳定的治疗权重逆概率将其包括在内。然而，我们在第四剂二价和一价加强剂之间的直接比较受到使用日历周期重叠较差和需要对其进行控制的限制(由于其他潜在的混淆，例如，第三剂剂量减弱、背景人群感染率和循环变异的差异)，导致其中一些分析的统计精度较低。虽然当我们间接比较第四次与第三次剂量比较的结果时，单价疫苗的第四次剂量接种似乎提供了与二价加强剂相似的保护作用(95%置信区间大致重叠)，但这些上述因素限制了这种间接比较相关性估计的可解释性。此外，考虑到我们通过匹配或加权控制了潜在的混杂因素，来自个体比较的结果应该主要被单独解释。

我们的结果很可能对其他类似人群有高度的普适性。然而，由于我们评估了与第四剂二价mRNA加强疫苗相关的新冠肺炎相关住院和死亡的相对有效性，我们的结果可能仅间接支持这些疫苗在其他新冠肺炎疫苗接种方案中的有效性评估。按照研究设计，我们没有检查，因此我们的结果不能直接帮助告知50岁以下人群的疫苗有效性；同样，我们的估计可能无法与人口统计学组成不同的人群或未研究的其他特定临床亚组进行比较。

结论

在接受过三剂新冠肺炎疫苗的年龄≥50岁的人群中，接种第四剂二价BA.4-5或BA.1 mRNA加强剂疫苗(即第二次加强剂)与三个月随访时较低的新冠肺炎相关住院率和死亡率相关。当我们将随访延长到6个月时，有效性仍然很高。在这些对来自四个北欧国家的数据进行的综合分析中，BA.4-5和BA.1加强剂作为第四剂疫苗的有效性没有差异，结果表明严重新冠肺炎结果风险的任何潜在差异在绝对数字上很可能非常小。

关于这个话题我们已经知道了什么

Ø 含有原始新型冠状病毒和omicron BA.4-5或BA.1亚变异体的omicron适应的二价mRNA加强疫苗现在在许多新冠肺炎加强疫苗接种计划中实施

Ø 评估二价BA.4-5和BA.1 mRNA加强疫苗对严重新冠肺炎的临床效果的数据有限，免疫原性研究显示了不同的结果

这项研究增加了什么

2 年龄≥50岁的成年人接种第四剂二价加强疫苗与3个月随访时新冠肺炎相关住院率和死亡率较低相关

2 在六个月的随访中，疗效保持良好

2 BA.4-5和BA.1 mRNA增强剂对严重新冠肺炎的保护作用之间的任何潜在差异在绝对值上似乎非常小

Comparative effectiveness of bivalent BA.4-5 and BA.1 mRNA booster vaccines among adults aged ≥50 years in Nordic countries: nationwide cohort study

BMJ 2023; 382 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-075286 (Published 25 July 2023)Cite this as: BMJ 2023;382:e075286