单次访问狂犬病暴露前预防:文献综述

摘要

背景

目前世卫组织推荐的狂犬病暴露前预防(PrEP)是两次访问疫苗接种计划，但有研究表明，一次访问计划可能足以引发免疫。

方法

进行文献综述以检索和总结关于单次访问狂犬病暴露前免疫已发表数据。PubMed数据库筛选2003年1月1日至2022年12月31日之间发表的文章。为了找到额外的参考文献，搜索了选择进行全文审查的文章的书目和当前世卫组织关于狂犬病的主要出版物的书目，而不考虑出版日期。主要转归是在单次访视计划中接受狂犬病预防治疗的受试者在暴露后预防治疗(PEP)后一周抗体水平≥0.5 IU/ ml 的百分比，不考虑PEP方案。

结果

选择了11项研究，共935名受试者，其中696名接受了模拟PEP计划。在这696名受试者中，有408名受试者在第7天获得了血清学试验结果，406名受试者(99.51%)在PEP后血清转化，而在PrEP和PEP之间的时间延迟或PEP使用的疫苗接种方案方面没有任何差异。

结论

如果在疑似狂犬病暴露后给予加强PEP，单次访视准备方案似乎对大多数无免疫妥协状态的健康个体提供了足够的保护。需要在现实生活环境和不同年龄组中进行进一步的研究来证实这一发现，这可能会增加疫苗的可用性，从而增加易感人群对PrEP的可及性。

关键词

狂犬病

预曝光

单次访问

疫苗

疫苗接种计划

回顾

1. 介绍

人类狂犬病脑脊髓炎是一种被忽视的热带疾病，几乎总是由犬源病毒引起。狂犬病病毒(RABV)存在于临床患病哺乳动物的唾液中，并通过咬伤、抓伤或感染唾液与受伤皮肤或粘膜的接触而传播，99%的人类狂犬病病例是由犬咬伤引起的。这种病毒性人畜共患病的年度全球负担估计为59，000例，但据信官方报告的数字被低估了，主要是因为在许多国家，表明人类狂犬病真实发病率的可靠数据很少或根本不存在。狂犬病死亡率接近100%，被认为是病死率最高的传染病。据报道，存活下来的人很少，他们通常有持续的神经功能缺损。虽然有安全有效的疫苗可用，但没有针对狂犬病的有效疗法，并且一旦出现症状，狂犬病几乎总是致命的。非洲和亚洲农村不成比例地首当其冲，40-50%的狂犬病死亡发生在15岁以下的儿童中。

有几种补充的同一健康方法试图根除人类狂犬病死亡。即使人们普遍认为犬接种疫苗是预防人类狂犬病最具成本效益的方法，人类暴露后预防(PEP)也是保护生活在或旅行到疾病控制尚未建立的地区的人的一个关键因素。幸运的是，及时和充分的PEP包括适当的伤口护理、暴露后疫苗接种和人狂犬病免疫球蛋白(HRIG )(如果需要)，对于预防死亡或并发症非常有效。同样重要的是，当患者以前接受暴露前预防(PrEP)时，PEP的效果显著增强，其方案也得到简化，在这种情况下，不再需要使用HRIG。由于疫苗短缺和这些高成本HRIG的有限可用性，应特别重视PrEP，特别是对于高风险群体，如狂犬病流行区的居民或旅行者，他们很难及时获得足够的PEP或从事高风险职业的个人。

世界卫生组织(WHO)2018年指南修订并缩短了PrEP，目前仅推荐2次访视方案(在第0天和第7天注射双剂量皮内(ID)或单剂量肌内(IM)疫苗)，而不是之前的3次访视方案。这是努力扩大弱势群体免疫覆盖面的重要一步，这些弱势群体包括生活在地方病环境中的儿童、最后一刻的旅行者或之前因费用或漫长的疫苗接种时间表而不愿接种疫苗的旅行者。然而，当前的2次就诊准备时间表仍然存在实际和财务障碍。当时间不允许两次就诊时，目前的世卫组织指南建议一天一次准备，建议尽快进行第二次给药。

基于这一建议，多位专家建议，未来可采取进一步措施，可考虑对特定人群或甚至所有高危人群进行一次性狂犬病预防检查。随着时间的推移，已经进行了几项关于这一主题的研究，本综述旨在总结关于这种单次访问PrEP方法的公开数据。

3. 结果

在搜索数据库后最初确定的177篇文章中，两位作者选择了23篇适合进一步分析，另外6篇通过参考书目确定。在完整阅读所选文章后，11篇符合纳入标准，并在综述综合中进行了分析](参见表2)。

表2. 单次访问狂犬病暴露前预防，文献综述。

GMT:几何平均滴度；HDCV:人类二倍体细胞疫苗；ID:真皮内；IM:肌内；PCEC:纯化的鸡胚细胞疫苗；PHKCV:初级仓鼠肾细胞疫苗；PVRV:纯化Vero细胞狂犬病疫苗；RVNA:狂犬病毒中和抗体；SC:皮下的。

a血清转换的世卫组织临界值:> 0.5 IU/ ml 。

b使用快速荧光灶抑制试验(RFFIT)。

c采用狂犬病病毒ⅱ型ELISA血清学试验。

d假设基线时没有血清学。

e中位数。

3.1. 主要结果

根据纳入和排除标准，11项纳入研究中只有4项在PEP后一周内测量了血清转换，这4项研究代表了本次审查中935名受试者中的408名受试者。

在这408名受试者中，其中406名(99.51%)在7天内观察到血清转化，在PrEP和PEP之间的时间延迟或用于PEP的疫苗接种方案方面没有任何差异。最重要的是，这408名受试者中有137名(33.57%)接受的PEP剂量低于世卫组织目前为之前接受过狂犬病暴露前免疫患者推荐的剂量(第0天和第3天1次注射或第0天4次注射)。

3.2. 次要结果

3.2.1. 单次就诊准备方案

包括在内的所有11项单次访问狂犬病准备研究使用的准备剂量低于世卫组织目前推荐的最大剂量(2次完整的 IM )，935名受试者中有699名(74.76%)接受了皮内准备。

3.2.2. 暴露前免疫后血清转化率

在总共935名受试者中，787名(84.17%)在暴露前免疫后7-360天内进行了随访血清学检测。其中90天内进行血清学检测的有761人(96.70%)，90天以上进行血清学检测的有26人(3.25%)，血清转换率分别为80.68%和26.93%。

在具有对照血清学的受试者中，551人(70.01%)接受了ID疫苗接种，而236人(29.99%)接受了IM疫苗接种。ID和IM疫苗的血清转化率分别为84.39%和66.10%。

3.2.3. PEP方案

在本次审查包括的935名受试者中，696名(74.44%)接受了模拟PEP时间表。在这些患者中，228人(32.76%)接受的PEP剂量低于世卫组织目前为以前接受过狂犬病暴露前免疫患者推荐的剂量，468人(67.24%)接受的剂量至少相当于世卫组织推荐的剂量。除了Mills等人在准实验研究中报告的结果外，所有受试者在接受狂犬病暴露前免疫后至少3个月接受模拟PEP(范围:3-28个月)。

3.2.4. PEP后总血清转换率

在接受模拟PEP时间表的696名受试者中，PEP后血清学检测总是在14天内进行(或安排)， Turner等人进行的研究中的48名受试者除外。在PEP后28天对其进行血清学检测，在Furuya-Kanamori等人的回顾性研究中对31名患者进行血清学检测中，血清学测量的中位时间(P25–P75)为44(33–112)天。

在这696名受试者中，693名(99.57%)在PEP后血清转化，在PrEP和PEP之间的时间延迟、PEP和血清学检测之间的时间延迟或用于PEP的疫苗接种时间表方面没有差异。

4. 讨论

在PrEP和PEP后产生狂犬病毒中和抗体(RVNA)是疫苗接种后成功免疫应答的关键组成部分。在健康个体中，接种第一剂疫苗后，通常需要7-14天，一个人的免疫系统才能产生可检测水平的循环RVNA。人类狂犬病的潜伏期大多持续20至90天，但也可能短至只有几天。因此，在先前未接种过RABV疫苗的个体中暴露于RABV的高风险情况下，需要使用HRIG以提供“被动”保护，直到他们的免疫系统产生自己的RVNA。暴露前免疫目的既不是在初次接种后尽快引发RVNA，也不是引发持久的RVNA滴度，而是在暴露发生前“启动”免疫系统，以便在暴露于RABV的情况下，在加强接种后快速产生抗体。因此，接受PrEP后血清转化的个体百分比不如在PrEP后PEP后第7天达到的血清转化百分比重要，这是我们分析的主要结果。

在我们的综述中，99.51%的受试者在接受模拟PEP方案后一周内发生了血清转化(RVNA水平≥0.5 IU/ ml )，而不考虑PEP所用的疫苗接种方案或PrEP和PEP之间的时间延迟，这在所包括的不同研究之间有很大差异(2至28个月)。这表明，单次就诊准备时间表足以“启动”大多数健康的、免疫活性个体的免疫系统。此外，所包括的所有研究都使用了比世卫组织目前推荐的最大剂量更低的剂量，这表明比目前使用量更低的疫苗量可能足以在大多数健康个体中“启动”针对狂犬病的免疫系统。

当分析PrEP后的血清转换率时，我们发现与初次接种后90天相比，初次接种后90天或以后的血清转换率下降(血清转换率分别为80.68%和26.93%)。相反，在曼斯菲尔德等人进行的研究中，80%的受试者在采用3次IM准备方案进行初次接种9年后仍具有可检测的RVNA滴度。然而，正如已经提到的，PrEP的目标不是引发持久的RVNA滴度，而是在潜在暴露于RABV的情况下，在加强疫苗接种后刺激免疫系统快速产生保护性抗体。

有趣的是，在我们的综述中，接受ID后血清转化的受试者比接受IM PrEP的受试者多(分别为84.39%和66.10%)，但PrEP和血清学试验之间的时间在不同研究之间差异很大这一事实可能影响了这一结果。相比之下，在Schnyder等人进行的荟萃分析中，对于大多数研究或研究亚组，狂犬病ID免疫后的抗体应答不劣于IM或SC免疫(PrEP和PEP)，而在Preiss等人进行的荟萃分析中更高百分比的个体在IM与ID狂犬病PEP后具有足够的免疫反应，但差异不显著。

我们的分析有几个局限性。一个必须考虑的限制是，在不同的研究中，用于检测RVNA滴度的试验之间缺乏一致性。当测试人类接种疫苗后的RVNA值时，世卫组织建议使用测量中和抗体而非结合抗体的分析方法。虽然一些研究使用快速荧光灶抑制试验(RFFIT)来测量中和抗体，但其他研究使用酶联免疫吸附试验(ELISAs)来测量结合抗体。此外，需要考虑的一个方面是，四项研究是在20世纪80年代和90年代进行的，当时的测试不如现在的可靠。然而，几乎所有接受模拟PEP血清转换的患者在7周内，无论使用何种测试，都非常令人鼓舞。

另一个重要的限制是，我们的分析中包括的一些研究在每组中的患者数量非常少，所以小的随机变化可能对结果产生巨大的影响。然而，在我们的病例中，这仅影响了PrEP后的血清转化，这不是我们的主要结果。

同样值得注意的是纳入了非常异质性的研究，使用不同的疫苗、疫苗剂量、接种部位、给药途径和方案，在不同年龄组的人群中进行。因此，需要更多的研究来证实简化的一次就诊准备在几个易受感染的年龄组中的有效性，如儿童，他们是该疾病的主要受害者或老年人，对他们来说，免疫衰老可能损害疫苗接种反应。

另一个需要考虑的重要方面是，我们的分析中包括的研究是在健康个体上进行的，因此这些发现不能推断到因疾病和/或免疫抑制药物治疗而处于免疫低下状态的个体。对于这些人，即使他们以前接受过狂犬病预防，也应在有RABV接触风险的情况下，给予及时的非缩写PEP，必要时也包括HRIG。

此外，由于不同的研究使用不同的疫苗剂量和给药途径，因此使用单次访问方案培养免疫力所需的最小剂量和最佳给药途径仍有待确定。同样重要的是，在现实生活中，狂犬病预防针与其他疫苗同时接种，例如常规儿童疫苗或旅行相关疫苗。虽然有证据表明，与其他儿童疫苗(如日本脑炎、白喉、破伤风、百日咳和脊髓灰质炎疫苗(减毒活疫苗和灭活疫苗)联合使用时，狂犬病制剂的安全性和免疫原性可长达5年，需要证据来确认与其他疫苗一起施用时单次访视方案的功效。

另一个值得注意的方面是，本综述中包括的研究仅报告了在初始暴露前免疫后2至28个月之间给予PEP方案后的血清转换率。虽然目前世卫组织推荐的2次访视方案和以前世卫组织推荐的3次访视方案现在被认为是终身可增强的，本综述仅调查初次免疫后最多28个月给予的加强剂的血清转化率。需要更多的研究来评估在初始暴露前免疫后28个月之后给予PEP的情况下，一次访视方案是否能够引起足够的保护。

尽管有这些警告，目前的审查结果是非常令人鼓舞的，因为它们表明，在大部分健康的免疫活性个体中，在加强PEP后，较小的狂犬病准备疫苗量足以训练免疫力并引发足够的反应。这也意味着目前用于“引发”高危受试者的疫苗瓶数量实际上可以覆盖更多的人，因此降低了疫苗数量和制备成本。Kessels等人进行的2017年关于狂犬病制剂的安全性、免疫原性和成本效益的系统综述得出结论，PrEP“是安全的和免疫原性的，应该考虑:在PEP的获得受到限制或延迟的情况下；暴露风险高且可能未被识别的地方；在那里很难控制动物体内的狂犬病”。汉普森等人进行的2019年建模研究建议使用ID方案，因为它们节省剂量和时间，且成本较低，但得出结论认为，作为扩大免疫计划(EPI)一部分的PrEP不是一种有效的资源利用，仅应在极端情况下考虑，如在无法及时获得PEP的人群中狂犬病暴露发生率高的地区。Chulasugandha等人在2009年进行的一项较早的模拟研究发现，当犬咬伤发生率在2%至30%之间时，儿童PrEP或暴露个体PEP的成本相等，这取决于所使用的PEP方案。目前，世卫组织仅建议为高风险人群(如狂犬病流行区的居民或旅行者)提供PrEP，这些人群无法及时获得足够的PEP，或从事高风险职业的个人[5].这种“主推”策略减轻了PEP，并消除了管理HRIG的需要。如果我们的审查的主要发现得到证实，并且单次就诊准备时间表被证明不劣于当前推荐的时间表，那么暴露前免疫成本将会降低，使其在更多情况下具有成本效益。经济影响可能会刺激更多国家的公共卫生当局审查和扩大狂犬病预防适应症，从而覆盖更多的高危个体。这种更高的需求可能反过来导致疫苗产量的增加，从而产生规模经济，帮助中低资源国家更容易以更低的价格获得狂犬病疫苗。

在实现世卫组织“到2030年人类因犬传播的狂犬病零死亡”的全球目标方面，有几项战略是相辅相成的。PrEP是同一健康根除犬传播的人类狂犬病死亡方法的基石之一，同时通过犬疫苗接种和控制流浪动物、PEP以及对处于危险中的人群和个人进行宣传和教育来控制犬狂犬病。因此，应在偏远、高发地区组织有针对性的群众运动，为所有高暴露人群提供保护。此外，在高度流行的环境中，狂犬病是一种重要的儿科疾病，因为每年死亡人数的40-50%发生在15岁以下的儿童中。这些环境通常局限于资源匮乏的国家，在这些国家，由于疫苗短缺、成本高或缺乏足够的基础设施来维持冷链等不同因素，很少提供人权信息网，甚至狂犬病疫苗也很难获得。因此，该领域的一些专家主张，作为扩大免疫规划的一部分或通过大规模运动，应向高流行国家的所有婴儿和儿童提供低成本的皮内准备。

未来方向:许多临床试验已经研究了PEP和PrEP的几种缩短疫苗接种方案的变化，但需要更多的研究来证实单次就诊PreP方案在现实生活环境和高危人群中的有效性。除了对使用现有疫苗的单日准备方案进行进一步研究之外，还应分配资源用于开发新的狂犬病疫苗，这种疫苗在环境温度下保持稳定，并在单次注射后提供终身免疫。所有这些步骤将提高受影响最严重人群的疫苗覆盖率，并有助于实现“0到30”的目标。

5. 结论

单次访视准备方案似乎有希望启动大多数健康的、具有免疫活性的个体的免疫系统，以便在接受加强PEP疫苗接种后能够引发针对狂犬病的足够的免疫应答。需要更多的研究来证实单次就诊准备计划在现实生活中的有效性。

Damanet B， Strachinaru DIC， Levêque A. Single visit rabies pre-exposure prophylaxis: A literature review. Travel Med Infect Dis. 2023 Jun 30:102612. doi: 10.1016/j.tmaid.2023.102612. Epub ahead of print. PMID: 37394127.