一、概述

目前，最常用于表征疾病原因、药物作用机制的知识体系，主要由人类专家手工编辑形成的信号通路构成。DeepoMe（深度甲基）开发的DamoPa （Foundation Model for Medicine based on Pre-training），是希望用数据驱动的方式，在大规模数据集中计算得到与人类衰老、疾病病因与机制、药物作用相关的模型，形成预训练模型库。在应用中，基于本地数据（小规模数据集、甚至单个体的生物学测量），应用预训练模型，产生基于本地数据的副本，进而在本地数据上测试该模型与表型的相关性。或者生成基于内源性代谢物、营养素、药物的干预方案。这里节选了部分内容。关注DeepoMe深度甲基公众号，输入“白皮书”可以获取DamoPa技术白皮书全文。

二、技术架构

…（细节请参考技术白皮书原文）

三、应用场景

应用场景分为几个板块：营养需求分析与营养干预方案生成；药物重定位与天然产物药物开发；中医证候表征与计算。为了演示功能，本报告使用两个新冠感染的全基因组DNA甲基化数据集。其中“数据1”包括473个Covid-19阳性和101个阴性个体，全血样本采用illumina 850k芯片获得的数据，阳性病例按照WHO标准分为重症组(Severe) 和轻症组(Mild)。“数据2”包括164个阳性个体、296个阴性患者和65个其他呼吸道感染样本，全血样本采用illumina 850k芯片获得的数据。病例分为4个阶段：(1)从急诊室出院（家庭护理）；(2)住院治疗；(3)ICU；(4)死亡。本演示是科学研究用途。

1 营养需求与干预方案生成

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2 药物研发

2.1 “老药新用”

对已获批药物进行了SEMO分析，发现与新冠严重程度最相关的前四个SEMO特征与抗凝药肝素（Heparin）、消炎和广谱抗病毒药物吲哚美辛（Indomethacin）有关，如下图所示。

图11 发现与疾病严重程度相关的药物

计算在前200个与表型最相关的SEMO特征中出现的PPI和药物的频次，如下图所示。频次越高的药物能调控的PPI越多。

图12 各类药物在新冠严重程度相关的SEMO网络中的重要性排序

2.2 天然产物活性成分筛选

如下图所示，对天然产物成分进行SEMO分析，发现与新冠严重程度最相关的前四个SEMO特征分别是：CSF2-Parthenolide (小白菊内酯)，CSF2-Andrographolide (穿心莲内酯)，TLR2-Parthenolide和LCK-Leurosidine。Parthenolide (小白菊内酯)是热带菊的主要活性成分，通过抑制IL-6的产生具有抗炎作用，以及对SARS-CoV-2类蛋白酶的抑制活性。

图13 发现与疾病严重程度相关的天然产物化合物

Andrographolide(穿心莲内酯)是广泛用于中药的穿心莲的主要活性化合物，具有抗炎作用，具有减少细胞因子风暴的潜力。提示这些化学物质可以通过调节CSF2和TLR2蛋白网络以调节细胞因子产生来影响病毒反应。

对高频出现的天然产物化合物进行排序，Parthenolide(小白菊内酯)位列第二，Andrographolide(穿心莲内酯)位列第三。如下图所示。

图14 天然产物化合物在新冠严重程度相关性网络中的重要性排序

排名第4的是Ursodeoxycholic (熊去氧胆酸)，是一种天然胆汁酸，最近因其调节ACE2途径而被报道对减少SARS-CoV-2感染有效、在预防方面也有潜在价值。本分析发现，CD4.n与Ursodeoxycholic acid熊去氧胆酸组成的SEMO特征、CD69.n与Ursodeoxycholic acid熊去氧胆酸组合形成的SEMO特征，在重症和轻症病例之间具有显着差异效应，其中T检验的P值分别为1.1E-17和4.3E-17。提示熊去氧胆酸可能靶向CD4+和CD69+细胞。

在疾病的不同阶段，天然产物化合物的重要性可能不一样。通过数据2的分析，从绿茶中提取的EGCG是第一阶段（新发感染）中排名第五的化合物，如下图所示。

图15 天然产物化合物在第一阶段（新发感染）中的重要性排序

熊去氧胆酸Ursodeoxycholic在第二阶段（转住院治疗）中排名第二，如下图所示。

图16 天然产物化合物在第二阶段（转住院治疗）中的重要性排序

3 中医证候量化表征与计算

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参考资料：

DamoPa：现代医学与中医融合预训练模型

DamoPa模型：因果涌现，48例样本也可以发现生物标志物，中医的DNA甲基化特征优势明显