用二价疫苗中和BA.4–BA.5、BA.4.6、BA.2.75.2、BQ.1.1和XBB.1

Jing Zou

自2021年11月出现以来，严重急性呼吸综合征冠状病毒2型( (SARS-CoV-2) 的B.1.1.529 (omicron)变异体不断演变为亚系。为了减轻omicron疫情，在2022年8月底和9月初，食品药品监督管理局和欧洲药品管理局授权紧急使用BNT162b2二价疫苗(辉瑞BioNTech)，该疫苗针对omicron BA.4-BA.5刺突(BA.4和BA.5编码相同的刺突蛋白)和新型冠状病毒的祖先野生型(D614G)刺突。该疫苗随后被批准在全球许多国家使用。

新的omicron亚系已经出现，包括从BA.2和BA.4–BA.5衍生的亚系。这些亚系包括BA.4.6、BA.2.75.2、BQ.1.1和XBB.1。尽管早期流行病学数据表明这些新的亚系没有导致疾病严重程度增加，但它们积累了额外的S蛋白突变，可能进一步逃避疫苗诱导的抗体中和、感染诱导的抗体中和或两者。在这里，作者比较了接受三剂BNT162b2疫苗，然后接受第四剂原始BNT162b2疫苗或二价BA.4–BA.5加强疫苗的人对这些omicron亚系的中和活性。

参与者年龄大于55岁，在第三剂疫苗后约6.6个月(在C4591031临床试验中)接受了三剂30 μg剂量的BNT162b2疫苗和第四剂单价加强剂量的BNT162b2疫苗(30μg)5)或二价疫苗(15 μg针对新型冠状病毒原型株的mRNA和15 μg针对BA.4–BA.5的mRNA)在第三次接种后约11个月(在C4591044临床试验中；ClinicalTrials.gov号码，NCT05472038。)。这协议可以在NEJM.org找到这封信的全文。所有参与者都提供了书面知情同意书。

在第四次接种当天和第四次接种后1个月获得血清样品。所有参与者都进行了病毒核衣壳抗体测试和逆转录-聚合酶链反应检测新型冠状病毒感染。选择来自两个疫苗组的参与者的亚组进行中和分析，在基线(根据第四次接种当天获得的血清样本)有或无感染证据的参与者的分布相等。这项研究不是单一的随机试验；因此，两组之间未测量的变量可能有所不同。

使用活病毒病灶减少中和mNG(mNG)试验，将来自omicron BA.4–BA.5、BA.4.6、BA.2.75.2、BQ.1.1或XBB.1的完整刺突基因工程化到报道基因USA-WA1/2020新型冠状病毒(2020年1月分离的毒株)的主链中。产生的野生型(WT)刺突、BA.4–BA.5刺突、BA.4.6刺突、BA.2.75.2刺突、BQ.1.1刺突和XBB.1刺突mNG USA-WA1/2020病毒用于在基于50%荧光的焦点减少中和试验(FRNT₅₀)(中和50%输入病毒的血清的倒数稀释度)。从S2到S4补充附录(可从NEJM.org获得)总结血清样品的数据和用基于荧光的FRNT₅₀测量的值。

图1。二价BA.4–BA.5疫苗或单价BNT162b2加强疫苗的中和反应。显示了在所有在第四剂疫苗之前没有新型冠状病毒感染证据的参与者(图A)和在第四剂疫苗之前有新型冠状病毒感染证据的参与者(图B)中针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2(新型冠状病毒)的USA-WA1/2020株和omicron亚系BA.4–BA.5、BA.4.6、BA.2.75.2、BQ.1.1和XBB.1的中和活性。条形的高度和条形正上方的数字表示中和抗体的几何平均滴度(GMT)。���柱表示95%的置信区间。基于荧光的聚焦减少中和测试(FRNT₅₀显示了针对USA-WA1/2020、BA.4–BA.5刺突、BA.4.6刺突、BA.2.75.2刺突、BQ.1.1刺突和XBB.1刺突的[中和50%输入病毒的血清的倒数稀释]。图中的每个圆圈代表一个参与者。显示了二价疫苗的GMFI和单价疫苗的GMFI之间的几何平均因子增加(GMFI[从第四次给药当天到第四次给药后1个月血清样品中中和滴度的增加])和GMFI比率。在两个图中，二价或单价加强剂对USA-WA1/2020、BA.4–BA.5、BA.4.6、BA.2.75.2、BQ.1.1和XBB.1的GMFI的双侧95%置信区间的下限均大于1。

在所有参与者中，单价BNT162b2疫苗的第四剂诱导了针对WT的滴度的几何平均因子增加(即，从第四剂当天到第四剂后1个月的增加)3.0倍；对BA.4–BA.5增加2.9倍；对BA.4.6增加2.3倍；对BA.2.75.2增加2.1倍. 2；对BQ.1.1增加1.8倍；和对XBB.1增加1.5倍；二价疫苗诱导的中和几何平均因子分别增加了5.8、13.0、11.1、6.7、8.7和4.8倍(图S1)。在以前没有新型冠状病毒病毒感染的参与者中，单价BNT162b2疫苗诱导的中和几何平均因子相对于WT增加了4.4倍；对BA.4–BA.5增加了3.0倍；对BA.4.6增加了2.5倍；对BA.2.75.2增加了2.0倍；对BQ.1.1增加1.5倍；和对XBB.1增加1.3倍，二价疫苗诱导的中和几何平均因子分别增加了9.9、26.4、22.2、8.4、12.6和4.7(图1A)。在先前有新型冠状病毒病毒感染的参与者中，单价BNT162b2疫苗诱导中和几何平均因子相对于WT增加2.0倍；对BA.4–BA.5增加2.8倍；对BA.4.6增加2.1倍；对BA.2.75.2增加2.1倍；对BQ.1.1增加2.2倍；和,对XBB.1增加1.8倍，二价疫苗诱导的中和几何平均因子分别增加了3.5、6.7、5.6、5.3、6.0和4.9(图1B)。尽管从第3次接种到第4次接种的时间间隔不同，但单价疫苗组和二价疫苗组所有参与者在第4次接种前的中和滴度相似，无论是否有新型冠状病毒感染史。

作者的结果支持三个结论。首先，与最初的BNT162b2疫苗相比，二价BA.4–BA.5疫苗在第四次加强剂量接种时，持续引发针对BA.5衍生亚系(BA.4.6、BQ.1.1和XBB.1)和BA.2衍生亚系(BA.2.75.2)的更高中和反应，而不考虑参与者的新型冠状病毒感染史。第二，第四次注射后，有新型冠状病毒病毒感染史的参与者比没有感染史的参与者产生了更高的中和滴度。第三，对于每一个测试的omicron亚系，从以前没有感染的参与者获得的血清样品中原始和二价中和几何平均因子增加的差异大于从以前感染的参与者获得的血清样品中的差异。

在所有omicron亚系中，BA.2.75.2、BQ.1.1和XBB.1具有最低的疫苗诱导的中和作用；然而，二价加强疫苗后的中和滴度是最初BNT162b2疫苗后的几倍。这些数据表明，二价疫苗比原始疫苗的免疫原性更强，对循环免疫亚系的反应范围更广。这些发现支持使用目前的二价疫苗，并强调了监测现实世界有效性的重要性。

J. Zou, C. Kurhade, S. Patel, N. Kitchin, K. Tompkins, M. Cutler, D. Cooper, Q. Yang, H. Cai, A. Muik, Y. Zhang, D. Lee, U. şahin, A. S. Anderson, W. C. Gruber, X. Xie, K. A. Swanson, P. Shi, New England Journal of Medicine 2023.