mRNA双价加强剂针对奥密克戎BA.2.75.2、BQ.1.1和XBB的中和作用

严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)的高度分歧B.1.1.529 (omicron)变体的出现导致了对基于原型株S的疫苗效力的担忧，并导致美国批准了冠状病毒疾病2019(Covid-19)的二价疫苗，其中包括原型株S和omicron BA.5 S蛋白。自从这些疫苗获得批准和分发以来，已经鉴定出含有关键突变的其他亚变异体，这些亚变异体进一步增强了病毒逃避疫苗诱导的抗体和监管机构批准的单克隆抗体的能力。特别值得关注的是R346T突变，它出现在多个omicron亚变异体中，包括BA.2.75.2、BQ.1.1和XBB(图S1在补充附录，可在NEJM.org获得这封信的全文)。我们检测了从接受一种或两种单价加强剂或二价加强剂的参与者中获得的血清样本，以确定加强疫苗对野生型(WA1/2020)病毒和omicron亚变异体BA.1、BA.5、BA.2.75.2、BQ.1.1和XBB的主要分离株的中和效率，使用了体外活病毒病灶减少中和试验(live-virus focus reduction neutralization test，FRNT)。所有参与者都提供了书面知情同意书。

我们在VeroE6/TMPRSS2细胞系中使用了FRNT比较从三组受试者中获得的血清样品中的中和活性:第一组受试者包括12名在一次单价加强免疫后7-28天的受试者；第二组，11名受试者在第二次单价加强免疫后6至57天；第三组，12名参与者，在二价加强剂后16-42天。通过比较FRNT₅₀来量化这三个队列中中和抗体反应的差异(中和50%加入病毒的血清的稀释度)，针对omicron亚变异体的中和抗体的几何平均滴度(GMT)与针对原型株新型冠状病毒WA1/2020毒株的中和抗体的几何平均滴度(GMT)的几何平均滴度。对GMT低于检测限(1:20)的血清样品进行任意FRNT₅₀值为10。

图1.针对WA1/2020株和Omicron亚变异体的中和反应。

显示了在接受一种单价加强剂的12名参与者(图A)、接受两种单价加强剂的11名参与者(图B)和接受更新的二价加强剂的12名参与者(图C)中针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)的WA1/2020株和omicron亚变体BA.1、BA.5、BA.2.75.2、BQ.1.1和XBB的中和活性。体外活病毒病灶减少中和试验(FRNT₅₀[中和50%输入病毒的血清的相互稀释度])抗WA1/2020毒株和每个omicron亚变异体的中和抗体的几何平均滴度(GMT)显示在每个图的顶部，以及抗WA1/2020毒株的中和GMT与抗每个omicron亚变异体的中和GMT的比率。变体之间的连接线代表匹配的血清样本。水平虚线表示检测的极限(FRNT50GMT 20)。图B和C中的红线表示报告了先前新型冠状病毒感染的参与者，图C中的虚线表示一名参与者在接受二价加强剂之前接受了两次一价加强剂。彩色条代表FRNT50���柱表示95%的置信区间，没有对多重性进行调整，也不能用于假设检验。LOD表示检测极限，NA不适用。

在所有三个队列中，针对所有omicron亚变异体的中和活性低于针对WA1/2020毒株的中和活性；针对XBB亚变异体的中和活性最低(图1和图S2)。在接受一种单价加强剂的群组中，FRNT₅₀ GMT对WA1/2020为857，对BA.1为60，对BA.5为50，对BA.2.75.2为23，对BQ.1.1为19，低于对XBB的检测限。在接受两种单价加强剂的群组中，FRNT₅₀ GMT对WA1/2020为2352，对BA.1为408，对BA.5为250，对BA.2.75.2为98，对BQ.1.1为73，对XBB为37。这两个队列中的结果对应于针对BA.1和BA.5的中和效价比针对WA1/2020的中和效价低5至9倍，针对BA.2.75.2、BQ.1.1和XBB的中和效价比针对WA1/2020的中和效价低23至63倍。

在接受含BA.5的二价加强剂的群组中，与针对WA1/2020的中和活性相比，针对所有omicron亚变异体的中和活性优于其他两个群组(图1C)。FRNT₅₀ GMT对WA1/2020为2481，对BA.1为618，对BA.5为576，对BA.2.75.2为201，对BQ.1.1为112，对XBB为96。该群组中的结果对应于针对BA.1和BA.5的中和滴度比针对WA1/2020的中和滴度低4倍，针对BA.2.75.2、BQ.1.1和XBB的中和滴度比针对WA1/2020的中和滴度低12至26倍。

接受一种或两种单价新冠肺炎疫苗加强剂的人对omicron亚变异体(特别是对BA.2.75.2、BQ.1.1和XBB，它们含有预测的逃逸突变R346T)的中和活性比对WA1/2020株的中和活性低得多。接受含BA.5的二价加强剂的人比接受一种或两种单价加强剂的人具有更好的针对所有omicron亚变异体(特别是针对BA.2.75.2、BQ.1.1和XBB)的中和活性，即使接受两种单价加强剂的队列和接受二价加强剂的队列中针对WA1/2020的中和GMT相似。这些反应与最近在具有突破性omicron感染的人中观察到的结果一致，显示了针对omicron亚变异体的广泛中和活性。这项研究的局限性包括队列规模小，队列之间的年龄差异，先前暴露于新型冠状病毒病毒的未知影响，以及在单个时间点的疫苗比较。这些血清学数据显示了二价加强免疫的总体中和益处。

Davis-Gardner ME, Lai L, Wali B, Samaha H, Solis D, Lee M, Porter-Morrison A, Hentenaar IT, Yamamoto F, Godbole S, Liu Y, Douek DC, Lee FE, Rouphael N, Moreno A, Pinsky BA, Suthar MS. Neutralization against BA.2.75.2, BQ.1.1, and XBB from mRNA Bivalent Booster. N Engl J Med. 2022 Dec 21. doi: 10.1056/NEJMc2214293. Epub ahead of print. PMID: 36546661.